Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimenticios (PDQ®) información para profesionales de salud [NCI]

Introducción

En este resumen de información sobre el cáncer se ofrece una descripción general del consumo de varios alimentos y suplementos alimenticios o alimentarios para reducir el riesgo de presentar cáncer de próstata o para el tratamiento del mismo. También en este resumen se incluye la trayectoria de la investigación, la revisión de los estudios con animales y de laboratorio, así como los resultados de los ensayos clínicos sobre los siguientes alimentos o suplementos alimenticios:

• Calcio.
• Té verde.
• Licopeno.
• Pectina cítrica modificada.
• Granada.
• Selenio.
• Soja.
• Vitamina D.
• Vitamina E.
• Terapias con múltiples componentes.
• Otros suplementos para la salud de la próstata.

Cada tipo de alimento o suplemento alimenticio tendrá una sección específica en este resumen y, con el tiempo, se agregarán nuevos temas. Nota: También se dispone de otro resumen sobre PC-SPES.

El cáncer de próstata es el cáncer extracutáneo más común que afecta a los hombres en los Estados Unidos. Con base en los datos de 2017 a 2019, se calcula que el 12,6 % de los hombres en los Estados Unidos recibirán un diagnóstico de cáncer de próstata en el transcurso de su vida.[1]

En muchos estudios se indica que es común que los pacientes con cáncer de próstata utilicen la medicina complementaria y alternativa (MCA) y que notifiquen que consumen vitaminas, suplementos y determinados alimentos. Por ejemplo, el Prostate Cancer Therapy Selection (PCATS) fue un estudio prospectivo en el que se investigó en hombres el proceso de toma de decisiones sobre tratamiento tras un diagnóstico de cáncer de próstata en estadio localizado. Como parte de este estudio, los pacientes contestaron encuestas que trataban sobre el uso de MCA. Más de la mitad respondió que utilizaban uno o más tratamientos de MCA; los más comunes fueron las modalidades físico-mentales y los tratamientos de base biológica.[2]

Se han descrito hallazgos semejantes en estudios internacionales. En un estudio sueco publicado en 2011 se observó que, en general, era más probable que los participantes con cáncer de próstata hubiesen consumido suplementos en comparación con los controles de población sana. El consumo de suplementos fue aún más común en aquellos pacientes con hábitos alimentarios más saludables (por ejemplo, consumo elevado de pescados grasos y verduras).[3] En un estudio canadiense, el 39 % de los pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de próstata declaró utilizar MCA; los tipos más comunes fueron hierbas, vitaminas y minerales. Dentro de esas categorías, las más populares fueron la palma enana americana, la vitamina E y el selenio. Los dos motivos más comunes para escoger MCA fueron estimular el sistema inmunitario y prevenir recidivas.[4] Según los resultados de otro estudio canadiense, alrededor del 30 % de las personas con cáncer de próstata que respondieron a la encuesta declaró que utilizaba tratamientos de MCA. En ese estudio, se notificó que los de mayor consumo eran la vitamina E, la palma enana americana y el licopeno.[5] En un estudio británico publicado en 2008 se indicó que el 25 % de los pacientes con cáncer de próstata utilizaron MCA. También se informó que las intervenciones más frecuentes eran los regímenes alimenticios bajos en grasas, las vitaminas y el licopeno. En el estudio, la mayoría de los consumidores de MCA mencionaron que las razones primordiales para utilizar este tipo de medicina eran la mejora de la calidad de vida y la estimulación del sistema inmunitario.[6]

También se documentó el consumo de vitaminas y suplementos en hombres con riesgo de presentar cáncer de próstata. En un estudio se investigó el consumo de suplementos y vitaminas en hombres con antecedentes familiares de cáncer de próstata. En el momento de la encuesta, casi un 60 % de los hombres consumían vitaminas o suplementos. Un tercio de los hombres consumían vitaminas y suplementos comercializados de forma específica para la salud de la próstata o para la quimioprevención (por ejemplo, selenio, té verde y palma enana americana).[7] En un estudio de 2004 se investigó el consumo de suplementos herbarios y vitaminas en hombres que recibían atención en una clínica de detección del cáncer de próstata. Los hombres que asistieron a la clínica de detección respondieron a cuestionarios sobre el consumo de suplementos. En el análisis se observó que el 70 % de las personas encuestadas notificó que consumía suplementos multivitamínicos y el 21 % suplementos herbarios.[8]

En un metanálisis publicado en 2008 se revisaron estudios sobre el consumo de suplementos de minerales y vitaminas en sobrevivientes de cáncer. En los resultados se describió que, entre los supervivientes de cáncer de próstata, el consumo de minerales o vitaminas osciló entre un 26 % y un 35 %.[9]

Aunque muchos pacientes con cáncer de próstata utilizan tratamientos de MCA, no todos lo comunican al equipo médico tratante. Según los resultados del estudio PCATS, el 43 % de los pacientes hablaron del uso de MCA con un profesional sanitario.[2] En dos estudios diferentes, el 58 % de los encuestados comunicó al equipo médico que utilizaban MCA.[4,6]

¿Cómo deciden los pacientes con cáncer de próstata si utilizan o no MCA? En un estudio cualitativo publicado en 2005 se describieron los resultados de entrevistas a pacientes con cáncer de próstata. En el estudio se confirmaron diferencias en los patrones de pensamiento entre quienes utilizaban MCA y quienes no la utilizaban; se observó que los pacientes que usaban MCA no se guiaban por ningún tema en particular, sino por una combinación de ideas. Por ejemplo, la percepción de que la MCA es inocua se relaciona con la creencia de que la medicina convencional provoca muchos efectos secundarios nocivos.[10] En los resultados de un estudio cualitativo de 2003 se indicó que la toma de decisiones sobre tratamientos de MCA de los pacientes con cáncer de próstata depende tanto de factores de decisión fijos (por ejemplo, antecedentes médicos) como flexibles (por ejemplo, necesidad de tener una sensación de control).[11]

Muchos de los términos médicos y científicos en este resumen tienen un enlace al Diccionario de cáncer del NCI la primera vez que se mencionan en cada sección. Este diccionario se orienta a personas sin conocimientos especializados. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.

Las referencias bibliográficas citadas en los resúmenes de información sobre el cáncer del PDQ pueden tener enlaces a otros sitios de Internet gestionados por individuos u organizaciones con el propósito de comercializar o promover el uso de tratamientos o productos específicos. Estas referencias bibliográficas se ofrecen solo con fines informativos. Su inclusión no se debe interpretar como la aprobación del contenido de las páginas de Internet ni de ningún tratamiento o producto por parte del Consejo editorial del PDQ sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias, o del Instituto Nacional del Cáncer.

Para obtener más información, consultar Prevención del cáncer de próstata.

Referencias:

1. National Cancer Institute: SEER Stat Fact Sheets: Prostate. Bethesda, Md: National Cancer Institute. Available online. Last accessed March 11, 2024.
2. McDermott CL, Blough DK, Fedorenko CR, et al.: Complementary and alternative medicine use among newly diagnosed prostate cancer patients. Support Care Cancer 20 (1): 65-73, 2012.
3. Westerlund A, Steineck G, Bälter K, et al.: Dietary supplement use patterns in men with prostate cancer: the Cancer Prostate Sweden study. Ann Oncol 22 (4): 967-72, 2011.
4. Eng J, Ramsum D, Verhoef M, et al.: A population-based survey of complementary and alternative medicine use in men recently diagnosed with prostate cancer. Integr Cancer Ther 2 (3): 212-6, 2003.
5. Boon H, Westlake K, Stewart M, et al.: Use of complementary/alternative medicine by men diagnosed with prostate cancer: prevalence and characteristics. Urology 62 (5): 849-53, 2003.
6. Wilkinson S, Farrelly S, Low J, et al.: The use of complementary therapy by men with prostate cancer in the UK. Eur J Cancer Care (Engl) 17 (5): 492-9, 2008.
7. Bauer CM, Ishak MB, Johnson EK, et al.: Prevalence and correlates of vitamin and supplement usage among men with a family history of prostate cancer. Integr Cancer Ther 11 (2): 83-9, 2012.
8. Barqawi A, Gamito E, O'Donnell C, et al.: Herbal and vitamin supplement use in a prostate cancer screening population. Urology 63 (2): 288-92, 2004.
9. Velicer CM, Ulrich CM: Vitamin and mineral supplement use among US adults after cancer diagnosis: a systematic review. J Clin Oncol 26 (4): 665-73, 2008.
10. Singh H, Maskarinec G, Shumay DM: Understanding the motivation for conventional and complementary/alternative medicine use among men with prostate cancer. Integr Cancer Ther 4 (2): 187-94, 2005.
11. Boon H, Brown JB, Gavin A, et al.: Men with prostate cancer: making decisions about complementary/alternative medicine. Med Decis Making 23 (6): 471-9, 2003 Nov-Dec.

Calcio

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

• El calcio es necesario para determinadas funciones metabólicas como la vasodilatación y vasoconstricción, función muscular, transmisión nerviosa, señalización intracelular y secreción hormonal.
• En los Estados Unidos, las principales fuentes de calcio son los alimentos y suplementos alimenticios.
• Los estudios sobre la relación entre calcio y cáncer de próstata se han limitado a las fuentes nutricionales de calcio, como los productos lácteos.
• En algunos estudios se indica que el consumo total elevado de calcio quizás esté relacionado con el aumento del riesgo de cáncer de próstata metastásico y en estadio avanzado, en comparación con un consumo más bajo de calcio.
• Son necesarias más investigaciones para aclarar los efectos del calcio o de los productos lácteos en el riesgo de cáncer de próstata.

Información general y antecedentes

El calcio, el mineral más abundante en el cuerpo, se encuentra en algunos alimentos, o se añade a otros, está disponible como suplemento +alimenticio y en algunas medicinas (como los antiácidos). El calcio es necesario para la vasodilatación y la vasoconstricción, la función muscular, la transmisión nerviosa, la señalización intracelular y la secreción hormonal; aunque menos del 1 % del calcio corporal total es necesario para mantener estas funciones metabólicas vitales.[1] El calcio sérico se regula de forma estricta y no fluctúa con los cambios en el aporte alimenticio. El cuerpo utiliza el tejido óseo como depósito y fuente de calcio para mantener constantes las concentraciones de calcio en la sangre, los músculos y el líquido intracelular.[1]

En la población de Estados Unidos, las principales fuentes de calcio son los alimentos y suplementos alimenticios.[2] Según los datos recientes de la National Health and Nutrition Examination Survey, los adultos en Estados Unidos obtienen un 38 % del calcio alimenticio de la leche y los productos lácteos, como yogur y queso.[3] Las fuentes que no son lácteas son, entre otras, las verduras como la col de China, la col rizada y el brócoli. Las espinacas contienen calcio, pero este tiene escasa biodisponibilidad. La mayoría de los cereales en grano no contienen grandes cantidades de calcio, a menos que estén enriquecidos; sin embargo, aportan calcio al régimen alimenticio debido a que contienen cantidades pequeñas de ese mineral y las personas los consumen con regularidad. Los alimentos enriquecidos con calcio son, entre otros, muchas bebidas y jugos de fruta, el tofu y los cereales. En los Estados Unidos, es frecuente el consumo de suplementos alimenticios como los de calcio para prevenir enfermedades crónicas como el cáncer.[1] La media del consumo alimenticio de calcio en hombres de 1 año o más de vida oscila entre 871 y 1266 mg/día, según el período de la vida (es decir, lactancia, adolescencia o adultez). Casi el 43 % de la población de los Estados Unidos consume suplementos alimenticios que contienen calcio, lo que eleva la ingesta de este mineral en unos 330 mg/día entre los consumidores de suplementos.[1,2]

Para evaluar la relación entre consumo de calcio, mortalidad y morbilidad por cáncer de próstata, sería importante medir en forma objetiva los marcadores biológicos de calcio, lo que incluye información sobre el consumo de calcio alimenticio y suplementario, así como el control de otros factores de confusión. Sin embargo, los estudios sobre la relación entre calcio y cáncer de próstata se han restringido a las fuentes alimentarias de calcio, como los productos lácteos. Aunque más de la mitad de la población de los Estados Unidos consume suplementos de minerales y vitaminas (con un costo anual de más de 11 000 millones de dólares), en pocos estudios se incluye el consumo de suplementos en relación con el riesgo de enfermedad, como cáncer de próstata o tasas de mortalidad.[1,2] Para obtener más información, consultar Prevención del cáncer de próstata.

Hay empresas que distribuyen el calcio como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso del calcio para el tratamiento del cáncer.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

En un estudio de 2011 se trató a células cancerosas de próstata con leche de vaca, leche de almendra, leche de soja, caseína o lactosa. El tratamiento con leche de vaca estimuló la multiplicación de las células cancerosas de próstata tipo LNCaP. El tratamiento con leche de soja no afectó la multiplicación de las células cancerosas de próstata y el tratamiento con leche de almendras inhibió dicha multiplicación.[4]

Estudiosin vivo

En un estudio se investigaron los efectos del calcio alimenticio sobre la progresión tumoral en la próstata de ratones transgénicos tipo LPB-Tag. Los animales recibieron alimentación baja (0,2 %) o alta (2,0 %) en calcio y fueron sacrificados a las 5, 7 o 9 semanas de vida. El peso y la progresión tumoral fueron semejantes en los ratones que recibieron alimentación con contenido bajo o alto en calcio.[5]

En un estudio de 2012 se investigó el efecto del calcio y la vitamina D en el régimen alimenticio en relación con la presentación de cáncer de próstata en ratones atímicos. Se inyectaron células cancerosas de próstata humana a ratones que, luego, se asignaron al azar para recibir una alimentación específica (por ejemplo, alta en calcio y vitamina D o normal en calcio y sin vitamina D). Los ratones que recibieron alimentación normal en calcio y deficiente en vitamina D presentaron dimensiones tumorales significativamente mayores (P < 0,05) que los ratones que recibieron otro tipo de alimentación.[6]

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

En varios estudios epidemiológicos se observó una relación entre el consumo elevado de calcio, productos lácteos, o ambos, y el riesgo alto de presentar cáncer de próstata.[7,8,9] No obstante, en otros estudios solo se observó una relación débil, ninguna relación o una relación inversa entre el consumo de calcio y el riesgo de cáncer de próstata.[10,11,12,13,14] En un estudio prospectivo de cohorte de 2022 se evaluaron 28 737 hombres de la Iglesia adventista del séptimo día. El consumo de productos lácteos y calcio en estos hombres variaba mucho. En el estudio se observó que un mayor consumo de productos lácteos u otros posibles factores causales relacionados con el consumo de lácteos se asociaban con un mayor riesgo de cáncer de próstata. Esto no ocurrió con las fuentes no lácteas de calcio. Según los resultados de estos estudios, la interpretación de la evidencia se complica por la dificultad de separar los efectos de los productos lácteos de los del calcio. Además, los estudios epidemiológicos iniciales tenían varias limitaciones. La relación entre los productos lácteos, el consumo de calcio y el cáncer de próstata se restringió a la evidencia obtenida de los cuestionarios autonotificados sobre la frecuencia del consumo de alimentos que son fuente nutricional de calcio, con énfasis en los productos lácteos.[14,15,16] No se tomaron en cuenta los factores de riesgo competidores, como otros nutrientes importantes de los lácteos (es decir, grasas totales, grasas saturadas, calorías) y los factores simultáneos y de confusión (es decir, edad, índice de masa corporal, hormonas esteroideas y otros sucesos metabólicos en la vía causal). Además, en estas cohortes no se obtuvieron marcadores objetivos del calcio, como el calcio sérico. Sin embargo, en los estudios de observación en conjunto se indica que el consumo total elevado de calcio se podría relacionar con el riesgo alto de cáncer de próstata en estadio avanzado y metastásico, en comparación con un consumo menor de calcio.[11,12,17,18,19] En otro análisis de 886 pacientes sometidos a prostatectomía, se observó en los hombres que consumían más calcio un aumento del riesgo de recibir un diagnóstico de enfermedad más agresiva.[20] El peligro de enfermedad recidivante después del tratamiento quirúrgico aumentó en los hombres con consumos de calcio muy bajos o muy altos. Son necesarias más investigaciones para aclarar los efectos del calcio o de los productos lácteos en el riesgo de cáncer de próstata y para esclarecer los mecanismos biológicos posibles.

Estudios de intervención

En un ensayo clínico aleatorizado, publicado en 2005, se le dio seguimiento por 12 años a 672 hombres que recibieron a diario 3 g de carbonato de calcio (1200 mg de calcio) o placebo durante 4 años. En el transcurso de los primeros 6 años del estudio, se presentó un número significativamente menor de casos de cáncer de próstata en el grupo de calcio, en comparación con el de placebo. Sin embargo, la diferencia dejó de ser estadísticamente significativa en la evaluación de 10 años.[21]

Metanálisis

En un metanálisis publicado en 2005, se informó que quizás existe una relación entre el aumento del riesgo de cáncer de próstata y un mayor consumo de calcio y productos lácteos.[22]

En un metanálisis de 2008, en el que se revisaron 45 estudios de observación, no se encontró ninguna evidencia de la relación entre los productos lácteos y el riesgo de cáncer de próstata.[23] En un metanálisis de estudios de cohorte, publicado entre 1996 y 2006, se observó una relación positiva entre el consumo de leche y productos lácteos y el riesgo de cáncer de próstata.[24]

En una revisión reciente, la U.S. Preventive Services Task Force Evidence Syntheses (antes denominadas Systematic Evidence Reviews) realizó un metanálisis con modelos de efectos fijos de Mantel-Haenszel sobre la incidencia general de cáncer, la incidencia de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad por todas las causas. No se observó ningún efecto general de la administración de suplementos de vitamina D o calcio en la mortalidad o incidencia de cánceres como el cáncer de próstata.[3] En otro metanálisis sobre la relación del calcio, sin administración simultánea de vitamina D, se observó una reducción del riesgo de cáncer de próstata, aunque se presentaron solo unos pocos casos.[25]

En 2007, el World Cancer Research Fund y el American Institute for Cancer Research informaron sobre la posible evidencia de que los regímenes alimenticios con alto contenido en calcio aumentan el riesgo de cáncer de próstata; también informaron sobre la evidencia limitada que indica que la leche y los productos lácteos también aumentan este riesgo.[26] Desde ese entonces, se han publicado otros 18 estudios en los que se evaluaron los productos lácteos o la ingesta de calcio, y el riesgo de cáncer de próstata. En un metanálisis de 2015 de estas publicaciones se concluyó que es posible que el consumo elevado de productos lácteos, leche, leche baja en grasa, queso, calcio alimenticio total y calcio lácteo aumente el riesgo de cáncer de próstata.[27] Los suplementos de calcio y el calcio no lácteo no se relacionaron con un aumento del riesgo, aunque el calcio suplementario sí se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer de próstata mortal. Los autores indicaron que se debe estudiar más esta relación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, et al., eds.: Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. National Academies Press, 2011. Also available online. Last accessed May 26, 2022.
2. Lampe JW: Dairy products and cancer. J Am Coll Nutr 30 (5 Suppl 1): 464S-70S, 2011.
3. Fortmann SP, Burda BU, Senger CA, et al.: Vitamin, Mineral, and Multivitamin Supplements for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer: A Systematic Evidence Review for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2013. Available online. Last accessed May 27, 2022.
4. Tate PL, Bibb R, Larcom LL: Milk stimulates growth of prostate cancer cells in culture. Nutr Cancer 63 (8): 1361-6, 2011.
5. Mordan-McCombs S, Brown T, Zinser G, et al.: Dietary calcium does not affect prostate tumor progression in LPB-Tag transgenic mice. J Steroid Biochem Mol Biol 103 (3-5): 747-51, 2007.
6. Ray R, Banks M, Abuzahra H, et al.: Effect of dietary vitamin D and calcium on the growth of androgen-insensitive human prostate tumor in a murine model. Anticancer Res 32 (3): 727-31, 2012.
7. Butler LM, Wong AS, Koh WP, et al.: Calcium intake increases risk of prostate cancer among Singapore Chinese. Cancer Res 70 (12): 4941-8, 2010.
8. Kurahashi N, Inoue M, Iwasaki M, et al.: Dairy product, saturated fatty acid, and calcium intake and prostate cancer in a prospective cohort of Japanese men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17 (4): 930-7, 2008.
9. Raimondi S, Mabrouk JB, Shatenstein B, et al.: Diet and prostate cancer risk with specific focus on dairy products and dietary calcium: a case-control study. Prostate 70 (10): 1054-65, 2010.
10. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V, et al.: Calcium, dairy foods, and risk of incident and fatal prostate cancer: the NIH-AARP Diet and Health Study. Am J Epidemiol 166 (11): 1270-9, 2007.
11. Giovannucci E, Liu Y, Stampfer MJ, et al.: A prospective study of calcium intake and incident and fatal prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (2): 203-10, 2006.
12. Koh KA, Sesso HD, Paffenbarger RS, et al.: Dairy products, calcium and prostate cancer risk. Br J Cancer 95 (11): 1582-5, 2006.
13. Ahn J, Albanes D, Peters U, et al.: Dairy products, calcium intake, and risk of prostate cancer in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16 (12): 2623-30, 2007.
14. Orlich MJ, Mashchak AD, Jaceldo-Siegl K, et al.: Dairy foods, calcium intakes, and risk of incident prostate cancer in Adventist Health Study-2. Am J Clin Nutr 116 (2): 314-324, 2022.
15. Park SY, Murphy SP, Wilkens LR, et al.: Calcium, vitamin D, and dairy product intake and prostate cancer risk: the Multiethnic Cohort Study. Am J Epidemiol 166 (11): 1259-69, 2007.
16. Pettersson A, Kasperzyk JL, Kenfield SA, et al.: Milk and dairy consumption among men with prostate cancer and risk of metastases and prostate cancer death. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 21 (3): 428-36, 2012.
17. Mitrou PN, Albanes D, Weinstein SJ, et al.: A prospective study of dietary calcium, dairy products and prostate cancer risk (Finland). Int J Cancer 120 (11): 2466-73, 2007.
18. Kesse E, Bertrais S, Astorg P, et al.: Dairy products, calcium and phosphorus intake, and the risk of prostate cancer: results of the French prospective SU.VI.MAX (Supplémentation en Vitamines et Minéraux Antioxydants) study. Br J Nutr 95 (3): 539-45, 2006.
19. Rohrmann S, Platz EA, Kavanaugh CJ, et al.: Meat and dairy consumption and subsequent risk of prostate cancer in a US cohort study. Cancer Causes Control 18 (1): 41-50, 2007.
20. Binder M, Shui IM, Wilson KM, et al.: Calcium intake, polymorphisms of the calcium-sensing receptor, and recurrent/aggressive prostate cancer. Cancer Causes Control 26 (12): 1751-9, 2015.
21. Baron JA, Beach M, Wallace K, et al.: Risk of prostate cancer in a randomized clinical trial of calcium supplementation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14 (3): 586-9, 2005.
22. Gao X, LaValley MP, Tucker KL: Prospective studies of dairy product and calcium intakes and prostate cancer risk: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97 (23): 1768-77, 2005.
23. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B: Dairy products, dietary calcium and vitamin D intake as risk factors for prostate cancer: a meta-analysis of 26,769 cases from 45 observational studies. Nutr Cancer 60 (4): 421-41, 2008.
24. Qin LQ, Xu JY, Wang PY, et al.: Milk consumption is a risk factor for prostate cancer in Western countries: evidence from cohort studies. Asia Pac J Clin Nutr 16 (3): 467-76, 2007.
25. Bristow SM, Bolland MJ, MacLennan GS, et al.: Calcium supplements and cancer risk: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Nutr 110 (8): 1384-93, 2013.
26. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: A Global Perspective. Washington, DC: World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research, 2007. Also available online. Last accessed March 6, 2024.
27. Aune D, Navarro Rosenblatt DA, Chan DS, et al.: Dairy products, calcium, and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr 101 (1): 87-117, 2015.

Té verde

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

• El té verde se elabora mediante un proceso de vaporización y secado de las hojas de la planta Camellia sinensis (L.).
• En algunos estudios se indica que el té verde podría tener un efecto protector contra enfermedades cardiovasculares y varias formas de cáncer, como el cáncer de próstata.
• Las catequinas son compuestos fenólicos del té que se relacionan con muchos de los efectos saludables que se le atribuyen al té verde.
• Las catequinas de té verde (CTV) son, entre otras, (−)3-galato de epigalocatequina (GEGC), (−)-epicatequina (EC), (−)-epigalocatequina (EGC), (−)3-galato de epicatequina (GEC), pero también incluyen proantocianidinas oligoméricas derivadas de los monómeros de estas catequinas.
• En ensayos de laboratorio, preclínicos y de fase inicial se identificó el GEGC como uno de los moduladores más potentes de las vías moleculares que se consideran relevantes para la carcinogénesis de la próstata. Se demostró que el GEGC actúa como un antagonista androgénico que puede bloquear la proliferación celular del cáncer de próstata, interrumpir la producción del antígeno prostático específico (PSA) en las células cancerosas de la próstata, y en estudios in vitro, mostró una actividad proapoptótica potente y selectiva en líneas celulares del cáncer de próstata.
• En estudios de ratones con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP), se observó que el consumo oral de una solución con CTV o GEGC solo se relaciona con una reducción significativa del tamaño del tumor y una disminución tanto de la multiplicidad como del inicio del cáncer de próstata.
• En los países asiáticos con un alto consumo de té verde per cápita, las tasas de mortalidad por cáncer de próstata se encuentran entre las más bajas del mundo y el riesgo de cáncer de próstata parece haber aumentado entre los hombres asiáticos que abandonan sus hábitos alimentarios originales cuando emigran a los Estados Unidos. En los estudios de casos y controles y en los de cohortes, hasta el momento se han observado diversos resultados beneficiosos o neutros, con la excepción de un estudio en el que se observó un aumento del riesgo de presentar cáncer de próstata avanzado con el consumo de té verde.
• Se ha tolerado bien el consumo de CTV en los estudios clínicos dirigidos a hombres sin enfermedad, hombres con lesiones precursoras y hombres con cáncer de próstata. Los efectos secundarios disminuyeron con la formulación descafeinada y el consumo sin ayuno. Los efectos secundarios más comunes relacionados con las CTV fueron los síntomas gastrointestinales leves.
• Al menos en 2 ensayos controlados aleatorizados se observó una disminución general en la tasa de progresión a proliferación microacinar atípica o cáncer de próstata en hombres con neoplasia prostática intraepitelial de grado alto (NPIGA) tratados con CTV.

Información general y antecedentes

Los marineros llevaron por primera vez el té a Inglaterra en 1644, aunque el té ha sido popular en Asia desde la antigüedad. Después del agua, el té es la bebida que más se consume en el mundo.[1] El té proviene de la planta C. sinensis y los métodos de procesamiento de las hojas determinan el tipo de té que se elabora. El té verde no se fermenta, sino que se produce mediante una fase de inactivación enzimática con temperaturas elevadas (es decir, tueste de las hojas de té recién recogidas en una cazuela china o, tradicionalmente, cocción al vapor) para preservar los polifenoles (catequinas) y la frescura del té. En cambio, la enzima que cataliza la polimerización y oxidación de las catequinas y de otros componentes produce el color oscuro del té negro.[2] El oolong, el tercer tipo principal de té y que es más oscuro o negro que verde por fermentarse de manera parcial, contiene catequinas oxidadas en parte.[1]

En este resumen, té se usa para las hojas de la planta C. sinensis o para la bebida que se prepara a partir de esas hojas.

En algunos estudios de observación e intervención se indica que el té verde podría tener un efecto protector contra las enfermedades cardiovasculares.[3] También hay evidencia de que el té verde quizás proteja contra varios tipos de cáncer.[4] Muchos de los beneficios para la salud que se relacionan con el té se atribuyen a los polifenoles. Las CTV son, entre otras, GEGC, EC, EGC, ECG y las proantocianidinas oligoméricas derivadas de los monómeros de estas catequinas. Entre estos compuestos, la GEGC es la catequina más abundante en el té verde y ha sido muy investigada;[5] sin embargo, también se clasifica como compuesto promiscuo.[6] En ensayos de laboratorio, preclínicos y de fase inicial se identificó el GEGC como uno de los moduladores más potentes de las vías moleculares que se consideran relevantes para la carcinogénesis de la próstata.[5] Las hojas de té también contienen grandes cantidades de catequinas oligoméricas, en concreto, proantocianidinas oligoméricas. Estas, junto con los monómeros de catequina, constituyen los polifenoles de té verde (PTV). La composición de los PTV y la proporción entre catequinas monoméricas y oligoméricas varían mucho según el procesamiento y el origen de las hojas de té. El CEGC y otras catequinas monoméricas interfieren con los análisis in vitro y muestran una amplia variación de efectos biológicos;[6,7] esto indica que se desconocen la mayoría de los factores químicos responsables de los verdaderos beneficios in vivo para la salud del té verde.

Varias empresas distribuyen el té verde como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de té verde para el tratamiento del cáncer ni de ninguna otra afección.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

Las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (concentraciones de 0–80 μM) presentaron inhibición de la proliferación celular y disminución de las concentraciones de la proteína y el mRNA del PSA, en presencia o ausencia de andrógenos.[8]

En un estudio de 2011 se trató a células cancerosas de próstata humana con GEGC (concentraciones de 1,5–7,5 μM) y, luego, con radiación. En los resultados se describió que la exposición celular al GEGC durante 30 minutos antes de la radiación logró reducir la apoptosis en forma significativa, en comparación con la radiación sola.[9]

En otro estudio, las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (0–50 μM) presentaron disminución dependiente de la dosis en la proliferación celular y aumento en la actividad de la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) ½. Para estudiar más el efecto de GEGC en la vía ERK ½, se trató a las células con GEGC (0–50 μM) y un inhibidor de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK) o un inhibidor de la fosfatidilinositol-3–cinasa (PI3K). La inhibición de MEK no evitó el aumento de la vía ERK ½; aunque el inhibidor de la PI3K logró un bloqueo parcial de este aumento tras el tratamiento con GEGC. En estos hallazgos se indica que GEGC tal vez evite la proliferación de células cancerosas de próstata al aumentar la actividad de ERK ½ por un mecanismo que depende de PI3K y que es independiente de MEK.[10]

Según un estudio de 2010, las células cancerosas de próstata tratadas con GEGC (20–120 μM) presentaron cambios en el grado de expresión de 40 genes, entre estos, un descenso cuádruple en el inhibidor 2 de unión a ADN (ID2, una proteína que interviene en la supervivencia y proliferación celular). Además, la expresión forzada de ID2 en las células tratadas con 80 μM de GEGC produjo disminución de la apoptosis, lo que indica que GEGC podría causar destrucción celular por un mecanismo relacionado con ID2.[11]

Los adelantos en nanotecnología (nanoquimioprevención) podrían dar lugar a una administración más eficaz de GEGC a los hombres con riesgo de presentar cáncer de próstata. Se trató a células cancerosas de próstata con nanopartículas cargadas de GEGC (100 μM GEGC) o GEGC libre. Aunque ambos tratamientos disminuyeron la proliferación celular y provocaron apoptosis, el tratamiento con nanopartículas logró mayor efecto con concentraciones menores que el tratamiento con GEGC libre. En estos resultados se indica que utilizar un sistema de administración con nanopartículas de GEGC quizás aumente la biodisponibilidad y mejore los efectos quimiopreventivos del mismo.[12] En otro estudio se encapsuló GEGC (30 μM) en nanopartículas con polímeros dirigidos al antígeno prostático específico de membrana (APEM). Aunque disminuyó la proliferación de las células cancerosas de próstata tratadas con esta intervención, esta no afectó a las células benignas de control. En los resultados se indica que este sistema de administración tal vez sea eficaz para el tratamiento selectivo de células cancerosas de próstata.[13]

En la investigación también se indica la posibilidad de que la glutatión-S–transferasa p1 (GSTP1) actúe como supresor tumoral y que la hipermetilación de ciertas regiones de este gen (es decir, islas CpG) sea un marcador molecular del cáncer de próstata. El aumento de la metilación produce la inactivación del gen. En una serie de experimentos se investigaron los efectos de los polifenoles de té verde en la expresión de GSTP1. El tratamiento de tipos diferentes de células cancerosas de próstata con polifenoles de té verde (1–10 μg /ml de Polyphenon E) llevó a la reexpresión de GSTP1 dado que se revirtió la hipermetilación y se redujo la expresión de proteínas con dominio de unión a metil-CpG (MBD), que se fijan al ADN metilado. En estos resultados se indica que los polifenoles de té verde quizás produzcan efectos quimiopreventivos a través de procesos de inactivación de genes.[14]

En los resultados de un estudio de 2011 se indicó que los polifenoles de té verde quizás tengan efectos anticancerosos por inhibición de las histona –desacetilasas (HDAC). Es frecuente que se presente sobreexpresión de las HDAC de clase I en varios tipos de cáncer, como el cáncer de próstata. El tratamiento de células cancerosas de próstata humana con polifenoles de té verde (10–80 μg/ml de Polyphenon E) redujo la actividad de HDAC de clase I y elevó la expresión de Bax, una proteína proapoptótica.[15]

Los resultados se deben interpretar con cautela debido al empleo de concentraciones altas de polifenoles de té en algunos de los experimentos in vitro. En estudios en seres humanos se indicó que, después de tomar 2 o 3 tazas de té verde, las concentraciones sanguíneas de GEGC oscilan de 0,1 a 0,6 µM y no superan 1 μM; también se observó que tomar de 7 a 9 tazas de té verde hace que las concentraciones sanguíneas de GEGC sigan siendo inferiores a 1 μM.[16,17]

Estudios con animales

Se han usado modelos animales en varios estudios de investigación sobre los efectos del té verde en el cáncer de próstata. En un estudio se administró agua sola o tratada con CTV (solución al 0,3 % de CTV; exposición equivalente al consumo de 6 tazas diarias de té verde por un ser humano) a ratones TRAMP. Después de 24 semanas, los ratones TRAMP que bebieron agua sola presentaron cáncer de próstata mientras que los tratados con CTV solo tenían lesiones tipo neoplasia prostática intraepitelial, lo que indica que las CTV quizás retrasen la formación de los tumores de la próstata.[18] En otro estudio, se inyectaron células cancerosas de próstata a ratones castrados que, luego, recibieron tratamiento diario con inyecciones intraperitoneales de 1 mg de GEGC o un vehículo. El tratamiento con GEGC produjo disminución del volumen tumoral y de las concentraciones séricas del PSA, en comparación con el tratamiento con vehículo.

En un estudio de 2011 se observó que GEGC es un antagonista androgénico. Cuando se agregó GEGC a células cancerosas de próstata, se presentó una interacción física de GEGC con el dominio de unión del ligando del receptor androgénico. También se observó una menor expresión de la proteína del receptor androgénico en los ratones que recibieron implantes de células tumorales y tratamiento con GEGC (inyecciones intraperitoneales de 1 mg de GEGC 3 veces por semana) que en los que recibieron el vehículo.[19]

En un estudio de 2009 con ratones TRAMP se inició una intervención en edades distintas (a fin de representar diferentes estadios de la formación del cáncer de próstata) que consistió en administración de polifenoles de té verde (0,1 % de polifenoles de té verde en agua potable).[20] Se observó en los resultados que, aunque todos los ratones que recibieron té verde gozaron de una supervivencia libre de tumor más larga que los de control que recibieron agua sola, existía una ventaja para los ratones que recibieron té verde durante más tiempo.[20] En otro estudio se inició el tratamiento con GEGC (0,06 % de GEGC en agua potable, equivalente al consumo de 6 tazas diarias de té verde por un ser humano) a las 12 o 28 semanas de vida de ratones TRAMP. El tratamiento con GEGC eliminó la NIPGA en los ratones tratados a las 12 semanas de vida; sin embargo, GEGC no evitó la formación del cáncer de próstata en los ratones que iniciaron el tratamiento a las 28 semanas.[21]

En un estudio de un modelo con ratones TRAMP[22] se observó que la infusión oral de un extracto de PTV, a una dosis factible para seres humanos (equivalente a 6 tazas diarias de té verde), produjo un retraso significativo en la incidencia del tumor primario y en la carga tumoral, según se evaluó en imágenes de resonancia magnética consecutivas. También se observó disminución del peso prostático (64 % inicial) y urogenital (72 %); inhibición del factor de crecimiento similar a la insulina -1 (IGF-1); recuperación de las concentraciones de la proteína tipo 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3) y disminución marcada en la expresión proteica del antígeno nuclear de proliferación celular en los ratones TRAMP que consumieron PTV, en comparación con los que consumieron agua sola. Además, el consumo de PTV causó apoptosis significativa, lo que quizás produjo una disminución de la diseminación de células cancerosas y, de ese modo, inhibición de la formación, la progresión y la metástasis a órganos distantes. En otro estudio, 119 ratones TRAMP y 119 ratones C57BL/6J recibieron tratamiento oral a voluntad con 1 de 3 dosis de Polyphenon E (200, 500 o 1000 mg/kg/día) en agua potable, lo que reproduce las dosis factibles en seres humanos. Las evaluaciones de inocuidad y eficacia se realizaron al inicio y a las 12, 22 y 32 semanas de vida de los ratones. En los resultados se observó una disminución significativa del número y el tamaño de los tumores en los ratones TRAMP tratados, en comparación con los animales que no recibieron tratamiento. A las 32 semanas de vida, se observaron metástasis en el 100 % (8/8) de los ratones TRAMP sin tratamiento, en comparación con el 13 % (2/16) de los ratones tratados con dosis altas de Polyphenon E durante el mismo período.[23]

Estudios de inocuidad en animales

En un estudio sobre toxicidad oral de 9 meses de duración de la División de Prevención del Cáncer (DCP) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se administró Polyphenon E (200, 500 o 1000 mg/kg/día) a perros beagle de ambos sexos en ayunas. El estudio se suspendió antes de tiempo debido a la pérdida excesiva de animales por morbilidad y mortalidad en todos los grupos de tratamiento. Estos estudios revelaron algunos efectos tóxicos poco comunes de tipo hepático, gastrointestinal y renal que son mortales y limitantes de dosis. En las necropsias macroscópicas se encontraron lesiones inducidas por el tratamiento en el tubo gastrointestinal, el hígado, los órganos genitales y el tejido hematopoyético de los perros de ambos sexos tratados. En el estudio de seguimiento de 13 semanas, la concentración sin efecto adverso observado fue mayor de 600 mg/kg/día de Polyphenon E.[24] Los resultados fueron normales cuando el estudio se llevó a cabo con los mismos requisitos de las pruebas e intensidad de dosis en perros que no estaban en ayunas. Se observó una toxicidad inespecífica y una disminución de 10 veces en la dosis máxima tolerada en perros beagle en ayunas, en comparación con perros beagle que habían comido, cuando se usaron PTV purificados con una concentración de menos del 77 % de GEGC.[25] Sin embargo, en el estudio de seguimiento DCP, patrocinado por el NCI, que comparó perros que habían comido con perros en ayunas y varias formulaciones de Polyphenon E, no se produjeron muertes, lo que indica que el ayuno quizás hace que los sistemas de los órganos diana sean más vulnerables a los efectos del extracto de té verde.

En un estudio [23] no se observaron efectos hepatotóxicos o de otro tipo tras la administración de varias dosis de Polyphenon E estandarizado a ratones TRAMP. En los ratones C57BL/6J, el tratamiento prolongado (32 semanas) con Polyphenon E (200, 500 y 1000 mg/kg/día) se consideró inocuo y bien tolerado, sin indicios de toxicidad. No se observaron diferencias en la apariencia ni el comportamiento de esos ratones, ni cambios en el peso de la próstata o del cuerpo después de 32 semanas de tratamiento con 3 dosis de Polyphenon E. Tampoco se observaron cambios histopatológicos discernibles en el hígado, pulmones ni los lóbulos prostáticos de los ratones C57BL/6J que recibieron tratamiento con 3 dosis de Polyphenon E.[23] De modo similar, en otro estudio preclínico [26] no se observaron efectos tóxicos ni de otro tipo con GEGC estandarizado en dosis de hasta 500 mg de la preparación de GEGC/kg por día.

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

La relación entre el consumo de té verde y el cáncer de próstata se ha evaluado en numerosos estudios epidemiológicos.

En 2 metanálisis se evaluó el consumo de té verde y el riesgo de cáncer de próstata, y un metanálisis incluyó el té negro.[27,28] En cuanto al té verde, se identificaron 7 estudios de observación, la mayoría en Asia. En los resultados se describió que en 3 estudios de casos y controles se observó una relación inversa estadísticamente significativa entre el consumo de té verde y el riesgo de cáncer de próstata, pero no se observó ninguna relación en los 4 estudios de cohorte. En cuanto al té negro, no se observó ninguna relación entre su consumo y el riesgo de cáncer de próstata.[27] Es posible explicar los resultados incongruentes descritos en esos estudios de población a los factores de confusión siguientes:[29,30,31,32,33]

• Consumo de té salado o muy caliente.
• Localización geográfica.
• Consumo de tabaco.
• Consumo de bebidas alcohólicas.
• Otras diferencias alimentarias.

En los países asiáticos con un elevado consumo per cápita de té verde, las tasas de mortalidad por cáncer de próstata se encuentran entre las más bajas del mundo,[34] y el riesgo de cáncer de próstata parece haber aumentado entre los hombres asiáticos que abandonan sus hábitos alimenticios originales cuando emigran a los Estados Unidos.[34] En términos generales, los hallazgos de estos estudios de población indican que el té verde tal vez sirva para proteger a las poblaciones asiáticas del cáncer de próstata.[27,35] En la actualidad, no hay ningún estudio epidemiológico en otras poblaciones que permita evaluar la relación entre consumo de té verde y riesgo o protección frente al cáncer de próstata. Dado el aumento del consumo de té verde en el mundo, incluso entre la población de los Estados Unidos, los datos que se obtengan de los estudios en curso contribuirán a delimitar los efectos preventivos anticancerosos del té verde o las CTV.

Estudios de intervención

Biodisponibilidad

Los estudios de intervención de fase I/II han informado de la biodisponibilidad de GEGC en plasma utilizando dosis únicas y repetidas de GEGC; se observan mayores concentraciones de GEGC en plasma en condiciones de ayuno en relación con las condiciones de alimentación.[36,37,38] En los estudios en los que se usaron dosis variables (400 mg y 800 mg de GEGC) de PTV y Polyphenon E administrados en planes de dosis única o repetida durante 3 a 6 semanas, se informó sobre una mediana de las concentraciones máximas de GEGC que osciló de 68,8 ng /ml a 390,36 ng/ml (consultar el Cuadro 1).[38,39,40] No todos los participantes de los grupos de tratamiento de estos y otros estudios [31,41,42] tenían concentraciones detectables de GEGC, lo que indica una posible variación individual en la absorción. En muchos estudios, no fue posible detectar catequinas diferentes al GEGC, o las concentraciones de estas catequinas estaban por debajo de los límites cuantificables en el plasma.

También se han notificado concentraciones de catequina en los tejidos, y las variaciones elevadas son bastante frecuentes. En particular, en un estudio realizado antes de una prostatectomía se observó que las concentraciones de catequinas en el tejido prostático fueron bajas o indetectables después de la administración de Polyphenon E.[39] En el análisis de los tejidos prostáticos obtenidos de quienes bebieron té verde se observó que las formas metiladas y no metiladas de GEGC se encuentran en la próstata después de un periodo corto de tratamiento con té verde y que un 48 % del GEGC se encuentra en forma metilada.[39] Las formas metiladas de GEGC no son tan eficaces para inhibir la proliferación celular e inducir la apoptosis de células cancerosas de próstata, lo que indica que es posible que el estado de metilación de GEGC afecte las propiedades quimiopreventivas del té verde. Parece que los polimorfismos del gen de la catecol -O–metiltransferasa (COMT; la enzima que metila el GEGC) determinan el estado de metilación.[43]

Cuadro 1. Concentraciones plasmáticas de GEGC máximas

Cita	Dosis de GEGC	Estado	Duración	Mediana de la concentración plasmática de GEGC (ng/ml)
GEGC = (−)3-galato de epigalocatequina; kg = kilogramos; mg = miligramos; ml = mililitros; ng = nanogramos, DE = desviación estándar.
[38]	400 mg	Posprandial, ayunas	4 semanas	155,4 (posprandial), 161,4 (ayunas)
	800 mg	Posprandial, ayunas	4 semanas	287,6 (posprandial), 390,36 (ayunas)
[39]	800 mg (en Polyphenon E)	Posprandial	3–6 semanas	68,8
[40]	2 mg/kg	Ayunas	Dosis única	77,9
[42]	200 mg (2 veces por día)	Posprandial	1 año	12,3 (DE, 24,8)

Prevención

En un estudio italiano realizado en un solo centro, se asignó al azar a 60 hombres con diagnóstico de NPIGA para recibir cápsulas de CTV (600 mg de CTV/día) o un placebo por 1 año. Después de 6 meses, se diagnosticó cáncer de próstata a 6 de 30 hombres del grupo de placebo, pero no se diagnosticaron casos entre los 30 del grupo de CTV. Después de 1 año, se diagnosticó cáncer de próstata a 9 pacientes del grupo de placebo y a 1 hombre del grupo de CTV (P < 0,01). En estos resultados se observa que las CTV podrían servir para prevenir el cáncer de próstata en grupos con riesgo alto de presentar esta enfermedad.[44] En 2008 se publicaron los resultados de seguimiento de este estudio en el que se indicó que los efectos inhibitorios de las CTV sobre la progresión del cáncer de próstata son duraderos.[45] Sin embargo, en ese estudio casi toda la reducción del riesgo de cáncer de próstata ocurrió en la biopsia de 6 meses, lo que indica que es posible que los resultados estuvieran sesgados por una distribución no aleatorizada del cáncer de próstata oculto al comienzo del estudio.[34] En este estudio, no se observó ninguna disminución en el PSA sérico en el grupo de tratamiento, en comparación con el de placebo.

En un ensayo aleatorizado, multicéntrico más grande (NCT00596011) en los Estados Unidos se estudiaron 97 hombres con NIPGA o proliferación microacinar atípica que recibieron una mezcla de CTV (Polyphenon E, 200 mg, 2 veces al día).[42] La proliferación microacinar atípica es una afección que agrupa un conjunto amplio de lesiones de importancia clínica variable caracterizadas por atipia citológica o estructural que no son suficientes para establecer un diagnóstico definitivo de cáncer de próstata.[9,27] En los resultados se indicó que se toleró bien el consumo diario de una mezcla estandarizada y descafeinada de catequinas con 400 mg de GEGC por día (acumulado en el plasma),[42][Nivel de evidencia: 1A], pero no se redujo de manera significativa la incidencia de cáncer de próstata en el grupo de tratamiento con Polyphenon E (5/49, 10,2 %) en comparación con el grupo de placebo (9/48, 18,8 %; P = 0,25). Sin embargo, en un análisis secundario planificado realizado en hombres que tenían NPIGA (sin proliferación microacinar atípica) al comienzo del estudio, se vinculó el Polyphenon E con una disminución significativa del criterio compuesto de valoración (cáncer de próstata más proliferación microacinar atípica) (3/26 Polyphenon E vs. 10/25 placebo, P < 0,024); estos resultados se explican, en su mayor parte, por la ausencia de proliferación microacinar atípica en la biopsia al final del estudio en el grupo de Polyphenon E (Polyphenon E [0/26] vs. el grupo de placebo [5/25]). No obstante, dado que no hay evidencia inequívoca de que la NPIGA y la proliferación microacinar atípica representen pasos lineales hacia el cáncer de próstata, estos resultados se deben interpretar con cautela. En una comparación del cálculo del efecto terapéutico general se observó una disminución más profunda y significativa del PSA sérico en los hombres tratados con Polyphenon E, en comparación con los controles (-0,87 ng/ml; intervalo de confianza 95 %, -1,66 a -0,09).[42] En 2017 se realizó un ensayo clínico aleatorizado dirigido a 60 hombres con NPIGA que recibieron 600 mg de catequinas de té verde durante 1 año. Aunque se observó una disminución significativa del PSA sérico, no se observó ninguna reducción de la incidencia de cáncer de próstata en el grupo tratado con catequinas de té verde, en comparación con el grupo placebo.[46] Si bien algunos hallazgos de los ensayos clínicos parecen contradecir el gran efecto indicado en el estudio italiano, [42,44,45] en el que se notificó una reducción del 90 % del cáncer de próstata en los hombres con NPIGA, en los ensayos controlados aleatorizados por lo general se ha observado una disminución en el PSA sérico, así como una disminución de la tasa de progresión a proliferación microacinar atípica o cáncer de próstata en los hombres con NPIGA tratados con CTV. Sin embargo, esos estudios clínicos en general tenían tamaños de muestra relativamente pequeños y no estaban diseñados necesariamente como ensayos pivotales de fase III que permitieran confirmar los beneficios clínicos de los ETV como fármaco preventivo del cáncer de próstata.

Estudios preoperatorios

Se asignó al azar a los pacientes que tenían programada una prostatectomía radical a beber té verde, té negro o refrescos 5 veces al día por 5 días. Se encontraron polifenoles biodisponibles en las muestras prostáticas de los pacientes que bebieron té verde y negro. Además, se trató a células cancerosas de próstata con suero de los participantes y se observó menor proliferación con los sueros extraídos después del consumo de té que con los obtenidos antes de la intervención.[47] En un ensayo sin anonimato de fase II, se asignaron al azar a 113 hombres con cáncer de próstata a beber 6 tazas de té verde, té negro o agua antes de la prostatectomía radical.[48] La intervención la completaron 93 pacientes. Aunque no se presentaron diferencias significativas en los marcadores de proliferación, apoptosis y oxidación en el tejido de la prostatectomía, solo los hombres que bebieron té verde presentaron disminuciones pequeñas, aunque significativas, en las concentraciones del PSA (P = 0,04).

En un estudio clínico sin anonimato de fase II, los pacientes con cáncer de próstata registrados para someterse a una prostatectomía radical consumieron a diario 4 comprimidos de Polyphenon E que contenían polifenoles de té verde, con 800 mg diarios de GEGC hasta la operación. El tratamiento con Polyphenon E logró un efecto positivo en varios biomarcadores de cáncer de próstata como PSA, factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) e IGF-1 (una proteína relacionada con riesgo alto de cáncer de próstata).[49]

En un estudio de 2011 se asignaron al azar a 50 pacientes con cáncer de próstata para recibir a diario Polyphenon E (800 mg GEGC) o un placebo durante 3 a 6 semanas antes de la operación. El tratamiento con Polyphenon E produjo disminuciones más pronunciadas en las concentraciones del PSA y de IGF-1 que el placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. En los resultados de este estudio se indica que es posible que los efectos quimiopreventivos de los polifenoles de té verde estén mediados por vías indirectas y que sean necesarios nuevos estudios de intervención de más duración.[39]

Cáncer de próstata en estadio avanzado

En un estudio pequeño de 1 solo grupo, los pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas recibieron 2 veces al día cápsulas con extractos de té verde (polifenoles totales, 375 mg/día) hasta por 5 meses. Aunque la mayor parte de los participantes toleró bien la intervención con té verde, ningún paciente presentó respuesta del PSA (es decir, al menos un 50 % de disminución del valor inicial) y se consideró que en 19 pacientes la enfermedad progresó en el transcurso de 1 a 5 meses.[50]

En un estudio de 2003, pacientes con metástasis de cáncer de próstata independiente de los andrógenos consumieron a diario 6 g de un extracto de polvo de té verde hasta por 4 meses. Entre 42 participantes, 1 paciente presentó disminución del 50 % en la concentración sérica del PSA, en comparación con el valor inicial; pero esta respuesta no duró más de 2 meses. La mayor parte de los participantes del estudio toleró bien el té verde. No obstante, se presentaron 6 eventos de toxicidad grado 3 con insomnio, confusión y fatiga. En estos resultados se indica que el té verde quizás tenga pocos beneficios en pacientes con cáncer de próstata avanzado.[51]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

La inocuidad del té y de sus derivados se sustenta en cientos de años de consumo por parte de los seres humanos. En ensayos clínicos de fases I o II, se documentaron la biodisponibilidad y tolerancia a las CTV en dosis que oscilan entre 600 y 1000 mg de GEGC, en dosis únicas y múltiples, con una duración que osciló entre algunos días y 1 año.[36,37,38,39,40,43,47,48,49,50,51] Los autores de un ensayo de fase I de extracto de té verde oral en pacientes con tumores sólidos notificaron que una dosis inocua de extracto de té verde (1,0 g/m², 3 veces por día) equivalía a de 7 a 8 tazas japonesas (120 ml) de té verde por día consumidas durante 6 meses.[52] Los autores llegaron a la conclusión de que los efectos secundarios (neurológicos y gastrointestinales) de la preparación del extracto de té verde se relacionaban con la cafeína, no con el GEGC.

El GEGC se toleró bien en los voluntarios sanos de 4 estudios de fase I de dosis únicas o múltiples de una sustancia farmacológica botánica con una mezcla de catequinas, Polyphenon E y un intervalo de la dosis de entre 200 y 1200 mg.[33,34,40,41,42,44,45] Los efectos adversos con una posible relación con el fármaco en estudio notificados en estos estudios han sido de grado 2 a 3 e incluyeron los siguientes:

• Astenia.
• Cefalea.
• Dolor abdominal.
• Dolor torácico.
• Diarrea.
• Dispepsia.
• Eructación.
• Flatulencias
• Náuseas.
• Vómitos.
• Mareos.
• Vasodilatación.
• Exantema.

En estos estudios se demostró que, aunque aumenta la biodisponibilidad oral cuando las CTV se consumen en ayunas, también es más común que aumente la toxicidad gastrointestinal. Por lo común, los efectos adversos gastrointestinales fueron leves, y aparecieron con más frecuencia cuando se administraba una dosis más concentrada. Normalmente, los eventos gastrointestinales iniciaron 2 a 3 horas después de la dosis y desaparecieron en el transcurso de 2 horas. No se notificaron eventos de grado 3 o más altos, con alguna relación posible con el fármaco en estudio.[49]

El té verde se ha tolerado bien en los estudios clínicos de pacientes con cáncer de próstata.[43,49] En un estudio de 2005 los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron los síntomas gastrointestinales. Estos síntomas fueron leves en todos los participantes, excepto en 2 que presentaron anorexia grave y disnea moderada.[50] Dado que la duración de la intervención en estos estudios oscila entre una administración única y un máximo de 90 días, los datos de seguridad de estos estudios se limitan a la inocuidad a corto plazo de GEGC y los GTV.

En los datos de ensayos clínicos [42,44] se informa sobre la inocuidad a largo plazo de GEGC que contiene CTV para su uso en hombres con lesiones precursoras del cáncer de próstata con el fin de prevenir el cáncer de próstata. En un estudio [44] se administraron alrededor de 300 mg de GEGC por día durante 1 año sin que se notificara ningún efecto tóxico.

En un ensayo en los Estados Unidos, se administraron durante 1 año 400 mg de GEGC que contenía Polyphenon E a hombres con NPIGA y proliferación microacinar atípica que no estaban en ayunas. Se observaron más eventos de grados 2 a 3 posibles y probables en los hombres que recibieron Polyphenon E y se los comparó con los de los hombres que recibieron placebo. Solo 1 de los hombres que recibieron Polyphenon E notificó náuseas de grado 3 y se determinó que tal vez estaban relacionadas con la sustancia en estudio.[42]

En años recientes, el consumo oral de dosis y composiciones diversas de extractos de té verde (ETV) se vinculó con varios casos de hepatotoxicidad.[25,38,53,54,55] La mayor parte de los pacientes afectados eran mujeres, y muchas de ellas consumieron ETV para adelgazar. Aunque la mayor parte de los casos de hepatotoxicidad desaparecieron tras 4 meses de suspender los ETV, se presentaron casos de reexposición positiva y de insuficiencia hepática que necesitaron un trasplante de hígado. En un informe se describió un caso de una mujer que consumió cápsulas de ETV y presentó insuficiencia hepática aguda que necesitó trasplante.[54] Las cápsulas contenían Polyphenon 70A (un extracto de té verde en agua caliente, concentrado, enriquecido y pasteurizado) y 120 mg de ETV. Debido a que no se logró identificar ninguna otra relación causal, el equipo médico tratante concluyó que lo más probable era que la insuficiencia hepática fulminante de la paciente se originó por el consumo de suplementos de venta libre con ETV para adelgazar. Además, en 2003 se suspendió la venta de los ETV etanólicos que se comercializaban como ayuda para adelgazar, tras informes sobre hepatotoxicidad relacionada con su consumo (4 casos en España y 9 casos en Francia).[55] El tiempo transcurrido entre el consumo de ETV y la aparición de la hepatotoxicidad osciló entre algunos días y varios meses. La biodisponibilidad oral aumentó cuando se administraron los ETV en estómago vacío después de ayunar toda la noche. Se observó aumento en toxicidad, como hepatotoxicidad, cuando se administró Polyphenon E o GEGC a perros en ayunas.[25]

Por lo tanto, la División de medicamentos oncológicos de la FDA recomendó que los participantes de estudios clínicos ingieran el Polyphenon E con alimentos. Además, debe considerarse la realización de pruebas del funcionamiento hepático frecuentes durante el tratamiento, en especial en los primeros meses del inicio del ensayo.

Referencias:

1. Landau JM, Lambert JD, Yang CS: Green tea. In: Heber D, Blackburn GL, Go VLW, et al., eds.: Nutritional Oncology. 2nd ed. Academic Press, 2006, pp 597-606.
2. Yang CS, Wang H: Mechanistic issues concerning cancer prevention by tea catechins. Mol Nutr Food Res 55 (6): 819-31, 2011.
3. Deka A, Vita JA: Tea and cardiovascular disease. Pharmacol Res 64 (2): 136-45, 2011.
4. Yang CS, Wang H, Li GX, et al.: Cancer prevention by tea: Evidence from laboratory studies. Pharmacol Res 64 (2): 113-22, 2011.
5. Sang S, Lambert JD, Ho C, et al.: Green tea polyphenols. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. Informa Healthcare, 2010, pp 402-10.
6. Nelson KM, Dahlin JL, Bisson J, et al.: The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin. J Med Chem 60 (5): 1620-1637, 2017.
7. Bisson J, McAlpine JB, Friesen JB, et al.: Can Invalid Bioactives Undermine Natural Product-Based Drug Discovery? J Med Chem 59 (5): 1671-90, 2016.
8. Chuu CP, Chen RY, Kokontis JM, et al.: Suppression of androgen receptor signaling and prostate specific antigen expression by (-)-epigallocatechin-3-gallate in different progression stages of LNCaP prostate cancer cells. Cancer Lett 275 (1): 86-92, 2009.
9. Thomas F, Holly JM, Persad R, et al.: Green tea extract (epigallocatechin-3-gallate) reduces efficacy of radiotherapy on prostate cancer cells. Urology 78 (2): 475.e15-21, 2011.
10. Albrecht DS, Clubbs EA, Ferruzzi M, et al.: Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibits PC-3 prostate cancer cell proliferation via MEK-independent ERK1/2 activation. Chem Biol Interact 171 (1): 89-95, 2008.
11. Luo KL, Luo JH, Yu YP: (-)-Epigallocatechin-3-gallate induces Du145 prostate cancer cell death via downregulation of inhibitor of DNA binding 2, a dominant negative helix-loop-helix protein. Cancer Sci 101 (3): 707-12, 2010.
12. Rocha S, Generalov R, Pereira Mdo C, et al.: Epigallocatechin gallate-loaded polysaccharide nanoparticles for prostate cancer chemoprevention. Nanomedicine (Lond) 6 (1): 79-87, 2011.
13. Sanna V, Pintus G, Roggio AM, et al.: Targeted biocompatible nanoparticles for the delivery of (-)-epigallocatechin 3-gallate to prostate cancer cells. J Med Chem 54 (5): 1321-32, 2011.
14. Pandey M, Shukla S, Gupta S: Promoter demethylation and chromatin remodeling by green tea polyphenols leads to re-expression of GSTP1 in human prostate cancer cells. Int J Cancer 126 (11): 2520-33, 2010.
15. Thakur VS, Gupta K, Gupta S: Green tea polyphenols causes cell cycle arrest and apoptosis in prostate cancer cells by suppressing class I histone deacetylases. Carcinogenesis 33 (2): 377-84, 2012.
16. Thakur VS, Gupta K, Gupta S: The chemopreventive and chemotherapeutic potentials of tea polyphenols. Curr Pharm Biotechnol 13 (1): 191-9, 2012.
17. Tachibana H: Molecular basis for cancer chemoprevention by green tea polyphenol EGCG. Forum Nutr 61: 156-69, 2009.
18. McCarthy S, Caporali A, Enkemann S, et al.: Green tea catechins suppress the DNA synthesis marker MCM7 in the TRAMP model of prostate cancer. Mol Oncol 1 (2): 196-204, 2007.
19. Siddiqui IA, Asim M, Hafeez BB, et al.: Green tea polyphenol EGCG blunts androgen receptor function in prostate cancer. FASEB J 25 (4): 1198-207, 2011.
20. Adhami VM, Siddiqui IA, Sarfaraz S, et al.: Effective prostate cancer chemopreventive intervention with green tea polyphenols in the TRAMP model depends on the stage of the disease. Clin Cancer Res 15 (6): 1947-53, 2009.
21. Harper CE, Patel BB, Wang J, et al.: Epigallocatechin-3-Gallate suppresses early stage, but not late stage prostate cancer in TRAMP mice: mechanisms of action. Prostate 67 (14): 1576-89, 2007.
22. Gupta S, Hastak K, Ahmad N, et al.: Inhibition of prostate carcinogenesis in TRAMP mice by oral infusion of green tea polyphenols. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (18): 10350-5, 2001.
23. Kim SJ, Amankwah E, Connors S, et al.: Safety and chemopreventive effect of Polyphenon E in preventing early and metastatic progression of prostate cancer in TRAMP mice. Cancer Prev Res (Phila) 7 (4): 435-44, 2014.
24. Wu KM, Yao J, Boring D: Green tea extract-induced lethal toxicity in fasted but not in nonfasted dogs. Int J Toxicol 30 (1): 19-20, 2011.
25. Kapetanovic IM, Crowell JA, Krishnaraj R, et al.: Exposure and toxicity of green tea polyphenols in fasted and non-fasted dogs. Toxicology 260 (1-3): 28-36, 2009.
26. Isbrucker RA, Edwards JA, Wolz E, et al.: Safety studies on epigallocatechin gallate (EGCG) preparations. Part 2: dermal, acute and short-term toxicity studies. Food Chem Toxicol 44 (5): 636-50, 2006.
27. Zheng J, Yang B, Huang T, et al.: Green tea and black tea consumption and prostate cancer risk: an exploratory meta-analysis of observational studies. Nutr Cancer 63 (5): 663-72, 2011.
28. Guo Y, Zhi F, Chen P, et al.: Green tea and the risk of prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 96 (13): e6426, 2017.
29. Clinical development plan: tea extracts. Green tea polyphenols. Epigallocatechin gallate. J Cell Biochem Suppl 26: 236-57, 1996.
30. Bushman JL: Green tea and cancer in humans: a review of the literature. Nutr Cancer 31 (3): 151-9, 1998.
31. Higdon JV, Frei B: Tea catechins and polyphenols: health effects, metabolism, and antioxidant functions. Crit Rev Food Sci Nutr 43 (1): 89-143, 2003.
32. Ahn WS, Yoo J, Huh SW, et al.: Protective effects of green tea extracts (polyphenon E and EGCG) on human cervical lesions. Eur J Cancer Prev 12 (5): 383-90, 2003.
33. Montague JA, Butler LM, Wu AH, et al.: Green and black tea intake in relation to prostate cancer risk among Singapore Chinese. Cancer Causes Control 23 (10): 1635-41, 2012.
34. Ito K: Prostate cancer in Asian men. Nat Rev Urol 11 (4): 197-212, 2014.
35. Jian L, Xie LP, Lee AH, et al.: Protective effect of green tea against prostate cancer: a case-control study in southeast China. Int J Cancer 108 (1): 130-5, 2004.
36. Chow HH, Cai Y, Alberts DS, et al.: Phase I pharmacokinetic study of tea polyphenols following single-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10 (1): 53-8, 2001.
37. Chow HH, Hakim IA, Vining DR, et al.: Effects of dosing condition on the oral bioavailability of green tea catechins after single-dose administration of Polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 11 (12): 4627-33, 2005.
38. Chow HH, Cai Y, Hakim IA, et al.: Pharmacokinetics and safety of green tea polyphenols after multiple-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E in healthy individuals. Clin Cancer Res 9 (9): 3312-9, 2003.
39. Nguyen MM, Ahmann FR, Nagle RB, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of polyphenon E in prostate cancer patients before prostatectomy: evaluation of potential chemopreventive activities. Cancer Prev Res (Phila) 5 (2): 290-8, 2012.
40. Lee MJ, Maliakal P, Chen L, et al.: Pharmacokinetics of tea catechins after ingestion of green tea and (-)-epigallocatechin-3-gallate by humans: formation of different metabolites and individual variability. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11 (10 Pt 1): 1025-32, 2002.
41. Yuan JM: Cancer prevention by green tea: evidence from epidemiologic studies. Am J Clin Nutr 98 (6 Suppl): 1676S-1681S, 2013.
42. Kumar NB, Pow-Sang J, Spiess PE, et al.: Randomized, placebo-controlled trial evaluating the safety of one-year administration of green tea catechins. Oncotarget 7 (43): 70794-70802, 2016.
43. Wang P, Aronson WJ, Huang M, et al.: Green tea polyphenols and metabolites in prostatectomy tissue: implications for cancer prevention. Cancer Prev Res (Phila) 3 (8): 985-93, 2010.
44. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F, et al.: Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grade prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proof-of-principle study. Cancer Res 66 (2): 1234-40, 2006.
45. Brausi M, Rizzi F, Bettuzzi S: Chemoprevention of human prostate cancer by green tea catechins: two years later. A follow-up update. Eur Urol 54 (2): 472-3, 2008.
46. Micali S, Territo A, Pirola GM, et al.: Effect of green tea catechins in patients with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: Results of a short-term double-blind placebo controlled phase II clinical trial. Arch Ital Urol Androl 89 (3): 197-202, 2017.
47. Henning SM, Aronson W, Niu Y, et al.: Tea polyphenols and theaflavins are present in prostate tissue of humans and mice after green and black tea consumption. J Nutr 136 (7): 1839-43, 2006.
48. Henning SM, Wang P, Said JW, et al.: Randomized clinical trial of brewed green and black tea in men with prostate cancer prior to prostatectomy. Prostate 75 (5): 550-9, 2015.
49. McLarty J, Bigelow RL, Smith M, et al.: Tea polyphenols decrease serum levels of prostate-specific antigen, hepatocyte growth factor, and vascular endothelial growth factor in prostate cancer patients and inhibit production of hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in vitro. Cancer Prev Res (Phila) 2 (7): 673-82, 2009.
50. Choan E, Segal R, Jonker D, et al.: A prospective clinical trial of green tea for hormone refractory prostate cancer: an evaluation of the complementary/alternative therapy approach. Urol Oncol 23 (2): 108-13, 2005 Mar-Apr.
51. Jatoi A, Ellison N, Burch PA, et al.: A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer 97 (6): 1442-6, 2003.
52. Pisters KM, Newman RA, Coldman B, et al.: Phase I trial of oral green tea extract in adult patients with solid tumors. J Clin Oncol 19 (6): 1830-8, 2001.
53. Bonkovsky HL: Hepatotoxicity associated with supplements containing Chinese green tea (Camellia sinensis). Ann Intern Med 144 (1): 68-71, 2006.
54. Molinari M, Watt KD, Kruszyna T, et al.: Acute liver failure induced by green tea extracts: case report and review of the literature. Liver Transpl 12 (12): 1892-5, 2006.
55. Pedrós C, Cereza G, García N, et al.: [Liver toxicity of Camellia sinensis dried etanolic extract]. Med Clin (Barc) 121 (15): 598-9, 2003.

Licopeno

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

• El licopeno es un carotenoide y pigmento natural producido por las plantas y varios tipos de frutas y vegetales, como tomates, albaricoques, guayabas y sandías.
• La absorción de licopeno mejora con la ingestión simultánea de grasa en la alimentación.
• El licopeno inhibe la expresión in vitro del receptor androgénico en células de cáncer de próstata y, al igual que algunos de sus metabolitos, disminuye la proliferación celular del cáncer de próstata y puede modular el avance del ciclo celular.
• También es posible que el licopeno afecte la vía intracelular del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) en células cancerosas de próstata.
• En los resultados de varios estudios in vitro y en estudios con animales, se indicó que es posible que el licopeno tenga efectos quimiopreventivos en el cáncer de próstata, piel, mama, pulmón e hígado; sin embargo, los resultados de los estudios en seres humanos han sido contradictorios.
• En los estudios clínicos en los que se utilizó licopeno en pacientes de cáncer de próstata con varias presentaciones clínicas diferentes (por ejemplo, estadio temprano, recaída por antígeno prostático específico (PSA) o enfermedad avanzada) los resultados también han sido contradictorios.
• La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aceptado la especificación de varias compañías en cuanto a que los productos que contienen licopeno cumplen con las exigencias de la FDA para calificarlos como sustancias generalmente reconocidas como seguras (GRAS). En los ensayos clínicos de pacientes con cáncer de próstata, estos toleraron bien las dosis de 10 a 120 mg/día y solo se presentaron efectos tóxicos gastrointestinales ocasionales de leves a moderados.

Información general y antecedentes

El licopeno es un fitoquímico que pertenece a un grupo de pigmentos que se llaman carotenoides. Es rojo y lipofílico. Este pigmento natural producido por las plantas sirve como protección contra agresiones lumínicas[1] y también transfiere energía luminosa durante la fotosíntesis.[2] El licopeno se encuentra en diversas frutas y vegetales, como los albaricoques, las guayabas y las sandías, pero la mayor parte del licopeno que se consume en los Estados Unidos proviene de los productos derivados del tomate.[1]

Se ha investigado el efecto del licopeno en enfermedades crónicas, como las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. En numerosos estudios epidemiológicos se indica que el licopeno tal vez ayude a prevenir la enfermedad cardiovascular. El licopeno podría proteger contra las enfermedades cardiovasculares mediante las disminución en la síntesis de colesterol y el aumento en la degradación de las lipoproteínas de baja densidad,[3] aunque en algunos estudios de intervención se observaron resultados contradictorios.[4]

En varios estudios in vitro e in vivo se indicó que licopeno quizás también proteja contra el cáncer de piel, mama, pulmón e hígado.[5] No obstante, los resultados de los estudios epidemiológicos han sido contradictorios en cuanto al potencial del licopeno para disminuir el riesgo de cáncer.

Los pocos ensayos de intervención en seres humanos han sido pequeños y, en general, se han concentrado en criterios de valoración intermedios, no en la respuesta de enfermedad clínica manifiesta ni en la supervivencia general; por lo tanto, los datos se trasladan de forma limitada a la práctica.[2,6]

Con base en la evidencia general, la relación entre el consumo de tomates y la disminución del riesgo de cáncer de próstata es escasa.[7]

Varias empresas distribuyen el licopeno como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso del licopeno para el tratamiento del cáncer ni de ninguna otra afección.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

En los estudios in vitro en los que se examinó la relación entre el licopeno y la carcinogénesis de la próstata se indica que hay varios mecanismos por los que el licopeno podría reducir el riesgo del cáncer de próstata. Tras la ingesta, el licopeno se descompone en varios metabolitos y se piensa que tiene diferentes efectos biológicos, entre otros, capacidad antioxidante y una función en la transmisión de las uniones comunicantes.[8]

El tratamiento con licopeno en células epiteliales sanas de próstata humana produjo inhibición dependiente de la dosis en la proliferación celular, lo que indica que esta inhibición tal vez sea uno de los mecanismo del licopeno para disminuir el riesgo de cáncer de próstata.[9]

Además, el tratamiento de células de cáncer de próstata con licopeno produjo una disminución significativa en el número de células tratadas que se encontraban en fase S del ciclo celular, lo que indica que es posible que el licopeno disminuya la proliferación celular al alterar el avance de dicho ciclo. Por otra parte, apo-12'-licopenal, un metabolito de licopeno, también disminuyó la proliferación de células cancerosas de próstata y tal vez module el avance del ciclo celular.[10]

En algunos estudios se ha indicado que las células cancerosas presentan vías modificadas para la biosíntesis del colesterol. El tratamiento con licopeno en células cancerosas de próstata provoca el aumento de la apoptosis y disminuciones dependientes de la dosis en la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA)–reductasa (enzima reguladora de la síntesis del colesterol), el colesterol total y la multiplicación celular. Sin embargo, al añadir mevalonato se bloqueó el efecto inhibitorio del licopeno sobre la proliferación, lo que indica que quizás la vía del mevalonato sea importante para la actividad anticancerosa del licopeno.[11]

Es posible que el licopeno afecte las concentraciones de colesterol en células cancerosas de próstata debido a la activación de la vía γ del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (RAPPγ), la vía α del receptor X del hígado (LXRα) y la vía del transportador de casete de unión al ATP, subfamilia 1 (ABCA1), lo que induce la disminución de las concentraciones de colesterol y, a la larga, podría disminuir la proliferación celular. La vía ABCA1 media la salida de colesterol y se observó que la vía RAPPγ inhibe la multiplicación y diferenciación de células cancerosas de próstata. En un estudio, el tratamiento con licopeno en células de cáncer de próstata aumentó la expresión de RAPPγ, LXRα y ABCA1, y también disminuyó el colesterol total. Además, aumentó la proliferación celular cuando se trató a las células con antagonistas de RAPPγ, mientras que se redujo la proliferación cuando el tratamiento consistió en una combinación de antagonistas de RAPPγ y licopeno.[12]

Tras añadir licopeno a un medio con la línea celular de adenocarcinoma prostático humano LNCaP, se redujo la síntesis de ADN y se inhibió la actividad y la expresión del elemento génico del receptor androgénico.[13] En un estudio para evaluar la expresión proteica de células epiteliales primarias de próstata humana expuestas durante 48 horas a una concentración fisiológica relevante de licopeno (2 mmol/l) o un placebo, se observó que las proteínas que presentaron aumento o disminución significativa tras la exposición al licopeno participaban en respuestas antioxidantes, así como en la citoprotección, apoptosis, inhibición de proliferación, señalización del receptor androgénico y secuencia AKT /mTOR. Estos datos son congruentes con los de estudios previos, lo que indica que el licopeno evita la transformación maligna en las células epiteliales de próstata humana durante las etapas de iniciación, promoción o progresión del cáncer.[14]

En un estudio en el que se examinó el efecto del licopeno en varios puntos de las vías de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB) en líneas celulares prostáticas, se observó disminución del 30 % al 40 % en la fosforilación del inhibidor de kappa B (I-κB), la actividad transcripcional del NF-κB y disminución significativa en la multiplicación celular a la importante concentración fisiológica de 1,25 μM o superior.[15] Estos resultados proporcionaron evidencia de que los efectos anticancerosos del licopeno tal vez ocurran por inhibición de la vía de señalización del NF-κB, al inicio de la etapa temprana de la actividad citoplasmática de la cinasa IKK, que produce luego una disminución de la regulación génica en respuesta al NF-κB. Además, estos efectos en las células cancerosas se observaron en concentraciones de licopeno relevantes que es posible lograr in vivo.

En algunos estudios se investigaron las posibles interacciones benéficas entre el licopeno y los tratamientos convencionales para el cáncer. En uno de dichos estudios se administró tratamiento a varios tipos de células de cáncer de próstata con una combinación de licopeno y docetaxel, un fármaco que se utiliza para tratar a pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración, o cada fármaco por sí solo. El tratamiento combinado inhibió la proliferación en 4 de 5 tipos de líneas celulares en un grado superior al del docetaxel solo. En estos resultados se indica que la vía del receptor IGF-1 (IGF-1R) parece estar implicada en los mecanismos de estos efectos.[16]

Estudios con animales

En un estudio de quimioprevención se administró a 59 ratones con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) alimentos con suplementos de pasta de tomate o gránulos de licopeno (ambas preparaciones con 28 mg licopeno/kg de comida). Los ratones que recibieron gránulos de licopeno presentaron una disminución más pronunciada en la incidencia de cáncer de próstata, en comparación con los de control que recibieron pasta de tomate, lo que indica que los gránulos de licopeno pueden tener un efecto de quimioprevención mayor que la pasta de tomate.[17]

Las cetosaminas son derivados de los carbohidratos que se forman mediante la deshidratación de los alimentos. En un estudio se observó que FruHis (una cetosamina de los tomates deshidratados) en combinación con licopeno logra una inhibición más pronunciada de la proliferación de células cancerosas de próstata implantadas en ratas que el licopeno o FruHis solos. Además, en un modelo de carcinogénesis de la próstata inducido por N-metil-N-nitrosourea y testosterona, se observó que las ratas alimentadas con pasta de tomate y FruHis sobrevivieron durante más tiempo que las ratas que solo recibieron pasta o tomate en polvo.[18]

También se evaluaron los efectos terapéuticos posibles del licopeno en estudios con xenoinjertos. En un estudio se inyectaron células humanas de cáncer de próstata independiente de los andrógenos a ratones lampiños atímicos que luego recibieron tratamiento con licopeno (4 o 16 mg/kg de peso corporal) o betacaroteno (16 mg/kg de peso corporal). La administración de suplementos de licopeno o betacaroteno redujo el crecimiento tumoral en los ratones.[19] En un estudio in vitro los investigadores comprobaron los efectos del licopeno en las líneas celulares de cáncer de próstata independiente de los andrógenos.[20] En otro estudio se inyectaron células cancerosas de próstata humana a ratones lampiños que después recibieron tratamiento con inyecciones intraperitoneales de docetaxel o licopeno (15 mg/kg/día) administradas mediante sonda o una combinación de ambos. Los ratones tratados con la combinación de docetaxel y licopeno presentaron tiempos de supervivencia más largos y tumores de menor tamaño que los tratados con docetaxel solo.[16]

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

En varios estudios epidemiológicos se ha investigado la posible relación entre el consumo de licopeno y la incidencia de cáncer de próstata.

Los estudios epidemiológicos han permitido demostrar que las poblaciones con consumo elevado de licopeno en la alimentación presentan menor riesgo de cáncer de próstata.[7,9,10,11,12,13] En estudios prospectivos y de casos y controles se observó que los pacientes con cáncer tienen concentraciones séricas y tisulares de licopeno significativamente más bajas que los controles,[7,16,17,18,19,21] mientras que en otros estudios no se ha logrado confirmar dicha relación.[22]

La relación entre la concentración sérica de licopeno y el riesgo de cáncer también se estudió en los hombres participantes del estudio Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor en Finlandia. En este estudio prospectivo de cohorte se observó una relación inversa entre las concentraciones de licopeno y el riesgo general de cáncer, lo que indica que las concentraciones más altas de licopeno quizás ayuden a disminuir el riesgo de cáncer en general. Los hombres con las concentraciones séricas más altas de licopeno presentaron un riesgo de cáncer un 45 % menor que aquellos con las concentraciones más bajas (riesgo relativo [RR], 0,55; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,34–0,89; P = 0,015). Sin embargo, cuando el análisis se restringió a los tipos específicos de cáncer, se observó una relación con otros tipos de cáncer (RR, 0,43; IC 95 %, 0,23–0,79; P = 0,007), pero no con el cáncer de próstata.[23]

En una revisión sistemática y un metanálisis de estudios realizados en 2015, en los que se investigó el consumo de licopeno alimenticio o las concentraciones circulantes de licopeno y el riesgo de cáncer de próstata, se observó que cuando el consumo de licopeno fue más alto se redujo la incidencia de cáncer de próstata (P = 0,078).[24] De modo similar, una concentración más alta de licopeno circulante se relacionó con un riesgo más bajo de cáncer de próstata. También en una revisión sistemática y un metanálisis de 2017 se evaluaron la ingesta alimentaria de licopeno y el licopeno circulante con el riesgo de cáncer de próstata. Se observó una relación inversa entre las concentraciones elevadas de licopeno circulante (RR, 0,88; IC 95 %, 0,79–0,98; P = 0,019) y licopeno alimenticio (RR, 0,88; IC 95 %, 0,78–0,98; P = 0,017) con el riesgo de cáncer de próstata.[25]

El estudio del Instituto Nacional del Cáncer denominado Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial es un ensayo prospectivo en curso que ha sido fuente de participantes para investigaciones sobre la relación entre el consumo de licopeno y el riesgo de cáncer de próstata. En un estudio de 2006 se investigó el consumo de licopeno y productos de tomate en relación con el riesgo de cáncer de próstata en participantes del PLCO a los que se les hizo un seguimiento durante un promedio de 4,2 años. Se evaluó el consumo de licopeno y de productos del tomate mediante cuestionarios de frecuencia de los alimentos. En general, no se observó ninguna relación entre el consumo de licopeno o de productos de tomate y el riesgo de cáncer de próstata. No obstante, el aumento del consumo de licopeno se relacionó con disminución del riesgo de cáncer de próstata en los hombres con antecedentes familiares de este cáncer.[26] Se llevó a cabo un estudio de seguimiento para evaluar el licopeno sérico y el riesgo de cáncer de próstata en el mismo grupo de participantes del PLCO. En los resultados se observó que no se presentaron diferencias significativas en las concentraciones séricas de licopeno de los participantes sanos y los que presentaron cáncer de próstata.[27]

En el Health Professionals Follow-up Study se recopiló información sobre alimentación y casos constatados totales y mortales de cáncer de próstata, desde 1986 hasta el 31 de enero de 2010. Se presentó una relación inversa entre el consumo más alto de licopeno y el riesgo total de cáncer de próstata (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,91; IC 95 %, 0,84–1,00) así como el riesgo de cáncer mortal de próstata (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,56–0,94). Uno de los análisis por subgrupos se limitó a los hombres que presentaban al inicio al menos una prueba negativa del PSA, con el fin de reducir la influencia del examen de detección con PSA en la relación en estudio. La relación inversa se tornó mucho más sólida (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,29–0,75 para el cáncer mortal de próstata). Se controlaron las concentraciones de los marcadores tumorales de angiogénesis, apoptosis y proliferación y diferenciación celular. Se observó que 3 de los marcadores tumorales de angiogénesis presentaron una relación sólida con el consumo de licopeno. Por lo tanto, los hombres con el consumo más alto presentaron tumores con menor potencial angiogénico.[28]

En al menos 2 estudios se examinó el efecto de las concentraciones sanguíneas de licopeno en el riesgo de cáncer de próstata de grado alto. En el primer estudio se examinó la relación entre las concentraciones de carotenoides y el riesgo de cáncer de próstata de grado alto, y también se tuvieron en cuenta los genes relacionados con antioxidantes y la inestabilidad tumoral. En este estudio se indicó que los carotenoides en el plasma en el momento del diagnóstico, en especial en los hombres portadores de ciertas variantes somáticas, presentaban una relación inversa con el riesgo de cáncer de próstata de grado alto. Las concentraciones altas de licopeno se relacionaron con una menor inestabilidad genómica en los hombres con enfermedad de grado bajo, lo que indica que el licopeno tal vez inhiba la progresión del cáncer de próstata al comienzo de la evolución natural de la enfermedad.[29]

En otro estudio, en el que se evaluó si la ingestión de carotenoides y las concentraciones de carotenoides en el tejido adiposo tenían una relación inversa con la malignidad del cáncer de próstata, los resultados indicaron que la alimentación con alto contenido en licopeno tal vez proteja contra el cáncer de próstata agresivo a los hombres blancos en los Estados Unidos, y que la alimentación con alto contenido en β-criptoxantina tal vez proteja contra el cáncer de próstata agresivo a los afroamericanos.[30]

En uno de los estudios se investigó la correlación entre las concentraciones sanguíneas de licopeno y la tasa de progresión del cáncer de próstata. Se examinó la relación entre las concentraciones plasmáticas de carotenoides y tocoferoles y las concentraciones del PSA en hombres que presentaban recurrencia bioquímica del cáncer de próstata. En este estudio se observó que las concentraciones plasmáticas de cis-luteína/zeaxantina a los 3 meses tuvieron una relación inversa con las concentraciones del PSA a los 3 meses (P = 0,0008), mientras que las concentraciones de tocoferol α (P = 0,01), β-criptoxantina (P = 0,01) y all-trans-licopeno (P = 0,004) a los 3 meses tuvieron una relación inversa con las concentraciones del PSA a los 6 meses. El aumento porcentual en las concentraciones de tocoferol α y trans-β-caroteno con respecto a los valores de referencia hasta el mes 3 se relacionó con concentraciones del PSA más bajas a los 3 y 6 meses. El aumento porcentual en β-criptoxantina, cis-luteína/zeaxantina y all-trans-licopeno se relacionó con concentraciones del PSA más bajas, pero solo a los 6 meses.[31]

En un estudio se examinó el vínculo entre la ingestión alimentaria de licopeno y productos de tomate antes y después del diagnóstico, así como la mortalidad específica por cáncer de próstata, en una cohorte prospectiva de hombres con diagnóstico de cáncer de próstata no metastásico. No se observó ninguna relación entre el licopeno sérico, los productos derivados del tomate y la mortalidad específica por cáncer de próstata. Los hombres con cánceres de riesgo alto (T3–T4, puntaje de Gleason 8–10 o compromiso ganglionar) que notificaron un consumo constante de licopeno equivalente a la mediana, o superior a esta, se vincularon con una mortalidad específica por cáncer de próstata menor.[32]

En un estudio prospectivo recién notificado de 27 934 hombres de credo adventista en los Estados Unidos a quienes se les dio seguimiento durante 7,9 años, el consumo de productos de tomate enlatados y cocidos (medido en gramos tanto para los productos de tomate como para el licopeno), se observó una relación inversa con el riesgo de cáncer de próstata, en comparación con aquellos con ingesta cero de estos alimentos. La relación del riesgo de cáncer de próstata y los tomates crudos no fue estadísticamente significativas. No se observaron diferencias en los análisis de riesgo competitivos y ajustados entre los cánceres de próstata agresivos y no agresivos. Para la recopilación de datos, el estudio se limitó a cuestionarios de frecuencia alimentaria autoinformados; sin embargo, no se cuantificaron las concentraciones de licopeno en esta población.[33]

Es posible que la variabilidad de los resultados de ese estudio epidemiológico se relacione con la fuente del licopeno, la clasificación errónea de la exposición, las medidas incongruentes de la ingesta, las diferencias en la absorción, las diferencias en el metabolismo individual del licopeno, la falta de respuesta a la dosis y los factores de confusión de estilo de vida, como la obesidad, el consumo de tabaco y de bebidas alcohólicas u otras diferencias en la alimentación. También se podría deber a los diferentes métodos de normalización de las cantidades y composiciones de licopeno, la localización geográfica y los factores de riesgo genético. En la mayoría de los estudios se examina la relación de la ingesta del licopeno con el riesgo de los cánceres de próstata en conjunto; no hay estudios que examinen de forma separada la enfermedad de crecimiento lento de la enfermedad agresiva. Dadas estas salvedades, los resultados de los estudios epidemiológicos deben interpretarse con prudencia.

Estudios de intervención

Se llevaron a cabo varios estudios clínicos para investigar el licopeno como sustancia de quimioprevención y posible tratamiento del cáncer de próstata.

Biodisponibilidad

Se ha examinado y comprobado la biodisponibilidad del licopeno en varios estudios en los que se examina la relación del licopeno con el cáncer de próstata y otras enfermedades. La biodisponibilidad del licopeno es mayor en los productos procesados derivados del tomate, como la pasta y el puré, que en los tomates crudos.[4] Se ha observado una enorme variación en la biodisponibilidad del licopeno, que conlleva a efectos biológicos diversos después del consumo de licopeno. Se postula que estas variaciones, se deben en parte a varios polimorfismos de un solo nucleótido en los genes que participan en el metabolismo del licopeno de pigmentación roja y de los lípidos. En un estudio realizado para definir los efectos de porciones comunes de productos de tomate comercializados en las concentraciones de plasma y de licopeno prostático,[34] se asignaron al azar a hombres con una prostatectomía programada (n = 33) a varios grupos: un grupo de control con restricciones de licopeno (<5 mg/día) o grupos de intervención con consumo diario de 25–35 mg de licopeno en sopa de tomate (2–2¾ tazas preparadas/día), salsa de tomate (142–198 g/día o 5–7 oz/día) o jugo vegetal (325–488 ml/día u 11–16,5 oz/día). Se observó una concentración final de licopeno prostático de 0,16 nmol/g (error estándar de la media, 0,02) en el grupo de control; sin embargo, fue superior en los otros grupos de consumo de licopeno: sopa de tomate (P = 0,001; 3,5 veces más alta), salsa de tomate (P = 0,001; 3,6 veces más alta) y jugo de tomate (P = 0,165; 2,2 veces más alta). Hubo una correlación moderada entre la concentración prostática y plasmática del licopeno al finalizar la intervención (coeficiente de correlación, 0,60; P = 0,001), que indica que otros factores influyen en las concentraciones tisulares. Aunque el isómero geométrico primario del licopeno en los productos de tomate fue all-trans (80 al 90 %), se observó una tendencia a la acumulación de cis -licopeno en los isómeros plasmáticos (47 %) y prostáticos (80 %). El consumo de porciones representativas de productos procesados derivados del tomate produce concentraciones distintas de licopeno plasmático y prostático. Entre otros factores, la composición de las comidas y las características genéticas merecen mayor evaluación para determinar la repercusión de estas en la absorción, la isomerización y la biodistribución del licopeno.[35]

Existe evidencia de que la grasa de los alimentos aumenta la absorción de carotenoides como el licopeno. En un experimento, voluntarios sanos consumieron una ensalada de vegetales mixtos con aderezos grasos, bajos en grasa o sin grasa. En el análisis de las muestras sanguíneas se indicó que quienes consumieron un aderezo graso para ensaladas presentaron más absorción de carotenoides que quienes consumieron aderezos bajos en grasa o sin esta.[36] En los resultados de un estudio aleatorizado publicado en 2005 se describió que cocinar tomates picados con aceite de oliva produce un aumento significativo en la absorción de licopeno, en comparación con cocinar los tomates sin este tipo de aceite.[37] En otro estudio,[38] no se observaron diferencias en las concentraciones plasmáticas de licopeno después del consumo de tomates con aceite de oliva o con aceite de girasol, lo que indica que la absorción de licopeno parece ser independiente del tipo de aceite. No obstante, en el mismo estudio se observó que la actividad antioxidante plasmática es mayor en los tomates con aceite de oliva que en los tomates con aceite de girasol.

Estudios farmacodinámicos

Se diseñó un estudio con grupos cruzados de hombres sanos para diferenciar los efectos de una matriz de tomate de los efectos del licopeno mediante el uso de tomates rojos con mucho licopeno, tomates amarillos sin licopeno y licopeno purificado. Se asignó al azar a 30 hombres sanos de 50 a 70 años a 2 grupos para el consumo por grupo de 200 g/día de pasta de tomate amarillo (0 mg de licopeno) y 200 g/día de pasta de tomate rojo (16 mg de licopeno) como parte de su alimentación habitual durante 1 semana, separada por 2 semanas de reposo farmacológico. Luego, en un diseño paralelo, al primer grupo se le administraron suplementos con licopeno purificado (16 mg/día) durante 1 semana y el segundo grupo recibió un placebo. Se incubaron células de ganglios linfáticos con cáncer de próstata usando las muestras séricas tomadas antes y después de las intervenciones con el fin de medir la expresión de 45 genes específicos. En este ensayo controlado con placebo, la concentración circulante de licopeno solo aumentó tras el consumo de la pasta de tomate rojo y el licopeno purificado. No se observó ningún cambio debido al consumo de las pastas de tomate y licopeno en el lipidograma ni en las concentraciones de antioxidantes, del PSA o del IGF-1. En las células cancerosas de próstata tratadas in vitro con sueros de los participantes obtenidos después del consumo de pasta de tomate rojo se presentó un aumento en la expresión de la proteína tipo 3 de unión al IGF (IGFBP-3) y en la proporción de Bax/Bcl2, así como una disminución de la expresión de ciclina D1, p53 y Nrf-2, en contraste con los grados de expresión que se lograron con los sueros obtenidos después del primer período de reposo farmacológico. Se observaron cambios intermedios en la expresión génica al usar sueros obtenidos de los participantes después del consumo de pasta de tomate amarillo con bajo contenido en carotenoides. La incubación celular con el suero de los hombres que consumieron licopeno purificado produjo un aumento importante de la concentración del IGFBP-3, c-fos y uPAR, en comparación con el suero extraído tras el consumo de placebo. En estos hallazgos se indica que el licopeno podría no ser el único factor responsable de los efectos protectores del tomate.[39]

Prevención y tratamiento temprano

En otro estudio se investigó el efecto de la salsa de tomate sobre la apoptosis en tejido de hiperplasia prostática benigna (HPB) y carcinomas. Los pacientes registrados para someterse a una prostatectomía recibieron a diario platos de comida con pasta y salsa de tomate (30 mg/día de licopeno) durante 3 semanas antes de la operación. Aquellos pacientes registrados para la operación que no recibieron platos con pasta y salsa de tomate sirvieron como grupo de control. Los participantes que consumieron platos con pasta y salsa de tomate presentaron una disminución significativa en las concentraciones séricas del PSA y un aumento de la destrucción celular por apoptosis en los tejidos de HPB y en los carcinomas.[40]

En un estudio de 40 pacientes con neoplasia intraepitelial prostática de grado alto (NIPGA), los pacientes recibieron 4 mg de licopeno 2 veces al día o ningún suplemento de licopeno durante 2 años. Se observó una disminución más pronunciada en las concentraciones séricas del PSA en aquellos pacientes tratados con los suplementos de licopeno, en comparación con los que no tomaron suplementos. Durante el seguimiento se observó que el diagnóstico de adenocarcinoma fue más común entre los pacientes que no recibieron suplementos (6 de 20) que entre los que recibieron licopeno (2 de 20). En estos resultados se indica que licopeno puede ser eficaz para prevenir la progresión de NIPGA a cáncer de próstata.[41] En otro estudio se asignaron al azar a hombres con riesgo alto de cáncer de próstata (por ejemplo, NIPGA) para recibir a diario suplementos multivitamínicos (sin licopeno) o el mismo multivitamínico con un suplemento de licopeno (30 mg/día) durante 4 meses. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones séricas del PSA en los 2 grupos de tratamiento.[42] En otro estudio aleatorizado controlado con placebo de 58 hombres con NPIGA que consumieron extracto de tomate con contenido alto de licopeno durante alrededor de 6 meses, se encontró que los efectos en la proliferación celular o la inhibición del ciclo celular fueron imperceptibles en el epitelio prostático benigno y en las concentraciones séricas del PSA, a pesar de que hubo un aumento sustancial del licopeno sérico.[43]

En otro estudio, 32 hombres con NIPGA recibieron una alimentación enriquecida con licopeno (20-25 mg/día de licopeno en una pasta de tomate con concentración triple) antes de someterse a la biopsia repetida de los 6 meses. No se observó ningún beneficio clínico general en cuanto a la disminución en la tasa de progresión a cáncer de próstata. No se observó ningún cambio significativo en las concentraciones iniciales del PSA. La concentración prostática de licopeno fue el único factor diferencial entre aquellos en cuya biopsia repetida se observó NIPGA, prostatitis o cáncer de próstata. Una concentración prostática de licopeno menor de 1 ng/mg se relacionó con cáncer de próstata en la biopsia de seguimiento de los 6 meses (P = 0,003).[21] Para obtener más información sobre ensayos clínicos de terapias con múltiples componentes que incluyen licopeno, consultar la sección Terapias con múltiples componentes.

Tratamiento

En el Cuadro 2 se describen varios ensayos clínicos de investigación sobre el licopeno como posible tratamiento para el cáncer de próstata.

Cuadro 2. Ensayos clínicos sobre el uso del licopeno para el tratamiento del cáncer de próstata^a

Referencia	Diseño del ensayo	Fármaco, dosis y duración	Grupos de tratamiento (inscritos; tratados; grupo de control de placebo o sin tratamiento)	Biomarcadores	Resultados	Niveles de evidencia científica b
PSA = antígeno prostático específico; ECA = ensayo clínico aleatorizado.
a Para obtener más información y la definición de los términos, consultar elDiccionario de cáncer del NCI.
b Según la evidencia más sólida, el tratamiento en estudio es eficaz o mejora el bienestar de los pacientes de cáncer. Para obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica y los puntajes, consultar Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
[44]	Preprostatectomía; ECA piloto	Oleorresina de extracto de tomate con 30 mg/día (15 mg, 2 veces/día) de licopeno o control con placebo por 3 semanas	26; 15; 11	Volumen tumoral	Hubo tumores más pequeños (80 vs. 45 %, inferiores a 4 ml), una menor afectación de márgenes quirúrgicos o tejido extraprostático con cáncer (73 vs. 18 %, enfermedad limitada al órgano) y una afectación menos difusa de la próstata por neoplasia prostática intraepitelial de grado alto (33 vs. 0 %, afectación focal).	1iiDiii
[45]	Preprostatectomía; ECA	Productos de tomate con 30 mg/día de licopeno, productos de tomate conselenio,ácidos grasos omega 3,isoflavonasdesoja, jugo de uva/granaday té verde/negro, o una alimentación de control por 3 semanas	79; 27 (tomate), 25 (tomate con otro); 27 (control)	PSA	No hubo diferencias en los valores del PSA entre los grupos de intervención y control. Los valores del PSA fueron más bajos en hombres con riesgo intermedio de cáncer de próstata con las concentraciones más altas de licopeno.	1Dii
[46]	Preprostatectomía; ECA	15, 30 o 45 mg de licopeno vs. control por 30 días	45; 10 (15 mg), 10 (30 mg), 14 (45 mg); 11 (control)	PSA, hormonas esteroideas, Ki-67	La dosis del licopeno de 30 mg disminuyó la testosterona libre, indujo aumentos significativos en la mediana de concentración plasmática de estradiol y en la concentración sérica de la globulina fijadora de hormonas sexuales, y una disminución del porcentaje de células con expresión de Ki-67; a una dosis de 45 mg/día, se produjo un aumento del estradiol sérico total.	1iiDii
[47]	Vigilancia activa; estudio de 1 solo grupo	Suplementos de tomate entero con 10 mg de licopeno (Lycoplus) por 1 año	40; 40; ninguno	Velocidad del PSA; tiempo de duplicación del PSA	Hubo una disminución con significación estadística en la velocidad del PSA después del tratamiento con licopeno (P = 0,0007).	2Dii
[48]	Recaída bioquímica tras la radioterapia o la operación	15, 30, 45, 60, 90 o 120 mg/día de licopeno (Lyc-O-Mato) por 1 año	36; 36; ninguno	PSA	No se alteraron las concentraciones séricas del PSA	2Dii
[49]	Recaída bioquímica tras la radioterapia o la operación; estudio de 1 solo grupo	Jugo o pasta de tomate con 30 mg/día de licopeno por 4 meses	46; 46; ninguno	PSA	No se alteraron las concentraciones séricas del PSA excepto en 1 paciente	2Dii
[50]	Cáncer de próstata metastásico resistente al tratamiento hormonal; estudio sin anonimato	Licopeno 10 mg/día (cápsulas blandas Lycored) por 3 meses	20; 20; ninguno	PSA	Se observó que 50 % de los pacientes mantuvieron concentraciones estables del PSA, 15 % tuvieron progresión bioquímica, 30 % presentaron una respuesta parcial, y 1 paciente exhibió respuesta completa después del tratamiento.	2Dii
[51]	Cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal; estudio de 1 solo grupo	Licopeno 15 mg/día (comprimidos) por 6 meses	17; 17; ninguno	PSA	Se obtuvieron concentraciones estables del PSA en 5 de 17 (29 %) pacientes y aumento del PSA en 12 de 17 (71 %) pacientes.	2Dii

Preprostatectomía

En otros estudios se investigaron los efectos terapéuticos potenciales de los productos con licopeno en hombres con cáncer de próstata. En un estudio piloto de 2002 se investigaron los efectos en el tejido prostático y los biomarcadores de cáncer de próstata de la administración de suplementos de licopeno en pacientes con cáncer de próstata localizado. Los pacientes recibieron suplementos de licopeno (30 mg/día), o no recibieron intervención, 2 veces al día durante 3 semanas antes de la prostatectomía radical. Los hombres del grupo de intervención exhibieron tumores más pequeños (80 vs. 45 %, inferiores a 4 ml), una menor afectación de márgenes quirúrgicos o de tejidos extraprostáticos con cáncer (73 vs. 18 %, enfermedad limitada al órgano) y una afectación menos difusa de la próstata por NPIGA (33 vs. 0 %, afectación focal), en comparación con los hombres en el grupo de control. La media de las concentraciones plasmáticas del PSA fue más baja en el grupo de intervención, en comparación con el grupo de control.[44] Para obtener más información sobre estudios con licopeno, consultar la sección Terapias con múltiples componentes.

En un ensayo clínico aleatorizado de fase II controlado con placebo,[46] se administró tratamiento a 45 hombres con cáncer de próstata localizado según la evaluación clínica que recibieron 15, 30 o 45 mg de licopeno, o bien, ningún suplemento desde el momento de la biopsia hasta la prostatectomía (30 días). En todos los grupos, el licopeno plasmático aumentó desde el inicio hasta el final del tratamiento. El aumento más pronunciado se observó en el grupo que recibió suplementos con 45 mg de licopeno. No se notificó toxicidad. En general, los hombres con cáncer de próstata presentaron concentraciones plasmáticas iniciales de licopeno más bajas, en comparación con los controles sin enfermedad y semejantes a las observadas en estudios anteriores en hombres con cáncer de próstata.[52,53] Con la dosificación de 30 mg de licopeno, se observó una reducción moderada en la media de la testosterona libre y aumentos significativos en la media del estradiol plasmático y en la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) (P = 0,022). Con la dosificación de 45 mg/día, se observó un aumento del estradiol total (P = 0,006), sin cambios significativos en la testosterona sérica. No obstante, en el grupo de control no cambiaron las concentraciones de SHBG y testosterona sérica. La diferencia entre las medias de los grupos que recibieron los suplementos de licopeno permitió demostrar una proporción menor de células con expresión de Ki-67 en comparación con el grupo de control. Se destaca que el 75 % de los participantes del grupo de suplementos con 30 mg de licopeno presentó una disminución del porcentaje de células con expresión de Ki-67, en comparación con los participantes del grupo de control, en quienes se observó aumento del 100 %. Estos cambios no fueron estadísticamente significativos cuando se compararon con los cambios del grupo control para este tamaño muestral y este lapso de intervención. Aunque se planteó la hipótesis de que son las propiedades antioxidantes del licopeno las que en esencia explican sus efectos benéficos, en este estudio se indica que también es probable que estén implicados otros mecanismos mediados por hormonas esteroideas.[46]

En un estudio con 1 solo grupo de hombres con diagnóstico previo de cáncer de próstata localizado que no recibieron tratamiento, los investigadores quisieron determinar si la administración de suplementos de licopeno (10 mg/día) durante 1 año alteraba la velocidad de cambio del PSA. Se observó una disminución con significación estadística (P = 0,0007) en la velocidad de cambio del PSA después del tratamiento con licopeno. En el análisis se observó un aumento de la mediana del tiempo de duplicación del PSA (antes y después del tratamiento) a los 174 días de la administración del suplemento; no obstante, el aumento no tuvo significación estadística.[47]

En un estudio, pacientes con cáncer de próstata (N = 36) que padecían de recidiva bioquímica tras la radioterapia o la operación recibieron suplementos de licopeno 2 veces al día durante 1 año. En el estudio participaron 6 cohortes y cada una recibió una dosis diferente de licopeno (15, 30, 45, 60, 90 o 120 mg/día). Las concentraciones séricas del PSA no cambiaron con el tratamiento de licopeno. Las concentraciones plasmáticas de licopeno aumentaron y, a los 3 meses, alcanzaron una fase de meseta en todas las dosis. En estos resultados se indica que, pese a la inocuidad y tolerabilidad del licopeno, este no cambia las concentraciones séricas del PSA en los pacientes con recidiva bioquímica de cáncer de próstata.[48]

En un estudio sin anonimato de 2004, los pacientes con cáncer de próstata resistente a las hormonas (CPRH) (N = 20) recibieron a diario suplementos de licopeno (10 mg/día de licopeno) por 3 meses. Entre los participantes del estudio, el 50 % presentó concentraciones del PSA que permanecieron estables, el 15 % presentó progresión bioquímica, el 30 % presentó respuesta parcial y 1 paciente (5 % de la muestra total) presentó respuesta completa tras el tratamiento.[50] En un estudio de fase II, pacientes con CPRH consumieron a diario suplementos de licopeno (15 mg de licopeno/día) durante 6 meses. Al final del estudio, las concentraciones séricas del PSA casi se duplican en 12 de 17 pacientes y se estabilizaron en 5 de 17 pacientes. Aunque fue un estudio pequeño y sin grupo de control, en los resultados se indica que el licopeno tal vez no sea benéfico para pacientes con cáncer de próstata en estadio avanzado.[51]

En otro estudio, 46 pacientes con cáncer de próstata independiente de los andrógenos consumieron a diario pasta o jugo de tomate (ambas preparaciones con 30 mg de licopeno/día) durante 4 meses. En ese estudio, solo 1 paciente presentó disminución en la concentración del PSA. Se presentaron varios eventos de efectos secundarios de tipo gastrointestinal tras ingerir pasta o jugo de tomate.[49]

A partir de la evidencia disponible, en los ensayos clínicos aleatorizados iniciales con monoterapia de licopeno, en productos de tomate y en combinación con otros productos (suplementos de aceite de pescado, productos de tomate con selenio, ácidos grasos omega-3, isoflavonas de soja, jugo de uva o granada y té verde o negro) se demuestra la biodisponibilidad sérica y la modulación de los biomarcadores intermedios que participan en la carcinogénesis y la progresión del cáncer de próstata en la mayoría de los estudios. En futuros ensayos clínicos, quizás se debería incluir una exposición uniforme al licopeno de mayor duración, e informar sobre variaciones en la absorción de cada carotenoide y la heterogeneidad en poblaciones de riesgo alto (NPIGA, proliferación microacinar atípica) y de pacientes de cáncer de próstata (de escasa malignidad vs. gran malignidad, o dependiente de los andrógenos vs. independiente de los andrógenos).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

Los estudios de evaluación del licopeno en ensayos clínicos aleatorizados dirigidos a hombres con riesgo alto de cáncer de próstata y a poblaciones con cáncer de próstata han indicado relativamente poca toxicidad relacionada con la dosis y la duración de la intervención.[39,41,42,47,50] En los ensayos clínicos aleatorizados dirigidos a la próstata, se ha notificado la inocuidad de las dosis de licopeno entre 8 y 45 mg administradas durante un período de 3 semanas a 2 años. Cuando se producen efectos adversos, suelen presentarse como síntomas gastrointestinales. [49] En un estudio, los síntomas desaparecieron cuando el licopeno se consumió junto con las comidas.[51] En otro estudio se notificó que 1 participante se retiró debido a que padecía de diarrea.[48]

La FDA ha aceptado la especificación de varias compañías en cuanto a que aquellos de sus productos que contienen licopeno cumplen con las exigencias de la FDA para calificarlos como sustancias generalmente reconocidas como seguras (GRAS).[54]

Referencias:

1. Kopec R, Schwartz SJ, Hadley C: Lycopene. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. Informa Healthcare, 2010, pp 504-17.
2. van Breemen RB, Pajkovic N: Multitargeted therapy of cancer by lycopene. Cancer Lett 269 (2): 339-51, 2008.
3. Arab L, Steck S: Lycopene and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 71 (6 Suppl): 1691S-5S; discussion 1696S-7S, 2000.
4. Mordente A, Guantario B, Meucci E, et al.: Lycopene and cardiovascular diseases: an update. Curr Med Chem 18 (8): 1146-63, 2011.
5. Khan N, Afaq F, Mukhtar H: Cancer chemoprevention through dietary antioxidants: progress and promise. Antioxid Redox Signal 10 (3): 475-510, 2008.
6. Ilic D, Forbes KM, Hassed C: Lycopene for the prevention of prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev (11): CD008007, 2011.
7. Kavanaugh CJ, Trumbo PR, Ellwood KC: The U.S. Food and Drug Administration's evidence-based review for qualified health claims: tomatoes, lycopene, and cancer. J Natl Cancer Inst 99 (14): 1074-85, 2007.
8. Mein JR, Lian F, Wang XD: Biological activity of lycopene metabolites: implications for cancer prevention. Nutr Rev 66 (12): 667-83, 2008.
9. Obermüller-Jevic UC, Olano-Martin E, Corbacho AM, et al.: Lycopene inhibits the growth of normal human prostate epithelial cells in vitro. J Nutr 133 (11): 3356-60, 2003.
10. Ford NA, Elsen AC, Zuniga K, et al.: Lycopene and apo-12'-lycopenal reduce cell proliferation and alter cell cycle progression in human prostate cancer cells. Nutr Cancer 63 (2): 256-63, 2011.
11. Palozza P, Colangelo M, Simone R, et al.: Lycopene induces cell growth inhibition by altering mevalonate pathway and Ras signaling in cancer cell lines. Carcinogenesis 31 (10): 1813-21, 2010.
12. Yang CM, Lu IH, Chen HY, et al.: Lycopene inhibits the proliferation of androgen-dependent human prostate tumor cells through activation of PPARγ-LXRα-ABCA1 pathway. J Nutr Biochem 23 (1): 8-17, 2012.
13. Zhang X, Wang Q, Neil B, et al.: Effect of lycopene on androgen receptor and prostate-specific antigen velocity. Chin Med J (Engl) 123 (16): 2231-6, 2010.
14. Qiu X, Yuan Y, Vaishnav A, et al.: Effects of lycopene on protein expression in human primary prostatic epithelial cells. Cancer Prev Res (Phila) 6 (5): 419-27, 2013.
15. Assar EA, Vidalle MC, Chopra M, et al.: Lycopene acts through inhibition of IκB kinase to suppress NF-κB signaling in human prostate and breast cancer cells. Tumour Biol 37 (7): 9375-85, 2016.
16. Tang Y, Parmakhtiar B, Simoneau AR, et al.: Lycopene enhances docetaxel's effect in castration-resistant prostate cancer associated with insulin-like growth factor I receptor levels. Neoplasia 13 (2): 108-19, 2011.
17. Konijeti R, Henning S, Moro A, et al.: Chemoprevention of prostate cancer with lycopene in the TRAMP model. Prostate 70 (14): 1547-54, 2010.
18. Mossine VV, Chopra P, Mawhinney TP: Interaction of tomato lycopene and ketosamine against rat prostate tumorigenesis. Cancer Res 68 (11): 4384-91, 2008.
19. Yang CM, Yen YT, Huang CS, et al.: Growth inhibitory efficacy of lycopene and β-carotene against androgen-independent prostate tumor cells xenografted in nude mice. Mol Nutr Food Res 55 (4): 606-12, 2011.
20. Yang CM, Lu YL, Chen HY, et al.: Lycopene and the LXRα agonist T0901317 synergistically inhibit the proliferation of androgen-independent prostate cancer cells via the PPARγ-LXRα-ABCA1 pathway. J Nutr Biochem 23 (9): 1155-62, 2012.
21. Mariani S, Lionetto L, Cavallari M, et al.: Low prostate concentration of lycopene is associated with development of prostate cancer in patients with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia. Int J Mol Sci 15 (1): 1433-40, 2014.
22. Kristal AR, Till C, Platz EA, et al.: Serum lycopene concentration and prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20 (4): 638-46, 2011.
23. Karppi J, Kurl S, Nurmi T, et al.: Serum lycopene and the risk of cancer: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD) study. Ann Epidemiol 19 (7): 512-8, 2009.
24. Chen P, Zhang W, Wang X, et al.: Lycopene and Risk of Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore) 94 (33): e1260, 2015.
25. Rowles JL, Ranard KM, Smith JW, et al.: Increased dietary and circulating lycopene are associated with reduced prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis 20 (4): 361-377, 2017.
26. Kirsh VA, Mayne ST, Peters U, et al.: A prospective study of lycopene and tomato product intake and risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (1): 92-8, 2006.
27. Peters U, Leitzmann MF, Chatterjee N, et al.: Serum lycopene, other carotenoids, and prostate cancer risk: a nested case-control study in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16 (5): 962-8, 2007.
28. Zu K, Mucci L, Rosner BA, et al.: Dietary lycopene, angiogenesis, and prostate cancer: a prospective study in the prostate-specific antigen era. J Natl Cancer Inst 106 (2): djt430, 2014.
29. Nordström T, Van Blarigan EL, Ngo V, et al.: Associations between circulating carotenoids, genomic instability and the risk of high-grade prostate cancer. Prostate 76 (4): 339-48, 2016.
30. Antwi SO, Steck SE, Su LJ, et al.: Carotenoid intake and adipose tissue carotenoid levels in relation to prostate cancer aggressiveness among African-American and European-American men in the North Carolina-Louisiana prostate cancer project (PCaP). Prostate 76 (12): 1053-66, 2016.
31. Antwi SO, Steck SE, Zhang H, et al.: Plasma carotenoids and tocopherols in relation to prostate-specific antigen (PSA) levels among men with biochemical recurrence of prostate cancer. Cancer Epidemiol 39 (5): 752-62, 2015.
32. Wang Y, Jacobs EJ, Newton CC, et al.: Lycopene, tomato products and prostate cancer-specific mortality among men diagnosed with nonmetastatic prostate cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. Int J Cancer 138 (12): 2846-55, 2016.
33. Fraser GE, Jacobsen BK, Knutsen SF, et al.: Tomato consumption and intake of lycopene as predictors of the incidence of prostate cancer: the Adventist Health Study-2. Cancer Causes Control 31 (4): 341-351, 2020.
34. Borel P, Desmarchelier C, Nowicki M, et al.: Lycopene bioavailability is associated with a combination of genetic variants. Free Radic Biol Med 83: 238-44, 2015.
35. Grainger EM, Hadley CW, Moran NE, et al.: A comparison of plasma and prostate lycopene in response to typical servings of tomato soup, sauce or juice in men before prostatectomy. Br J Nutr 114 (4): 596-607, 2015.
36. Brown MJ, Ferruzzi MG, Nguyen ML, et al.: Carotenoid bioavailability is higher from salads ingested with full-fat than with fat-reduced salad dressings as measured with electrochemical detection. Am J Clin Nutr 80 (2): 396-403, 2004.
37. Fielding JM, Rowley KG, Cooper P, et al.: Increases in plasma lycopene concentration after consumption of tomatoes cooked with olive oil. Asia Pac J Clin Nutr 14 (2): 131-6, 2005.
38. Lee A, Thurnham DI, Chopra M: Consumption of tomato products with olive oil but not sunflower oil increases the antioxidant activity of plasma. Free Radic Biol Med 29 (10): 1051-5, 2000.
39. Talvas J, Caris-Veyrat C, Guy L, et al.: Differential effects of lycopene consumed in tomato paste and lycopene in the form of a purified extract on target genes of cancer prostatic cells. Am J Clin Nutr 91 (6): 1716-24, 2010.
40. Kim HS, Bowen P, Chen L, et al.: Effects of tomato sauce consumption on apoptotic cell death in prostate benign hyperplasia and carcinoma. Nutr Cancer 47 (1): 40-7, 2003.
41. Mohanty NK, Saxena S, Singh UP, et al.: Lycopene as a chemopreventive agent in the treatment of high-grade prostate intraepithelial neoplasia. Urol Oncol 23 (6): 383-5, 2005 Nov-Dec.
42. Bunker CH, McDonald AC, Evans RW, et al.: A randomized trial of lycopene supplementation in Tobago men with high prostate cancer risk. Nutr Cancer 57 (2): 130-7, 2007.
43. Gann PH, Deaton RJ, Rueter EE, et al.: A Phase II Randomized Trial of Lycopene-Rich Tomato Extract Among Men with High-Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia. Nutr Cancer 67 (7): 1104-12, 2015.
44. Kucuk O, Sarkar FH, Djuric Z, et al.: Effects of lycopene supplementation in patients with localized prostate cancer. Exp Biol Med (Maywood) 227 (10): 881-5, 2002.
45. Paur I, Lilleby W, Bøhn SK, et al.: Tomato-based randomized controlled trial in prostate cancer patients: Effect on PSA. Clin Nutr 36 (3): 672-679, 2017.
46. Kumar NB, Besterman-Dahan K, Kang L, et al.: Results of a Randomized Clinical Trial of the Action of Several Doses of Lycopene in Localized Prostate Cancer: Administration Prior to Radical Prostatectomy. Clin Med Urol 1: 1-14, 2008.
47. Barber NJ, Zhang X, Zhu G, et al.: Lycopene inhibits DNA synthesis in primary prostate epithelial cells in vitro and its administration is associated with a reduced prostate-specific antigen velocity in a phase II clinical study. Prostate Cancer Prostatic Dis 9 (4): 407-13, 2006.
48. Clark PE, Hall MC, Borden LS, et al.: Phase I-II prospective dose-escalating trial of lycopene in patients with biochemical relapse of prostate cancer after definitive local therapy. Urology 67 (6): 1257-61, 2006.
49. Jatoi A, Burch P, Hillman D, et al.: A tomato-based, lycopene-containing intervention for androgen-independent prostate cancer: results of a Phase II study from the North Central Cancer Treatment Group. Urology 69 (2): 289-94, 2007.
50. Ansari MS, Gupta NP: Lycopene: a novel drug therapy in hormone refractory metastatic prostate cancer. Urol Oncol 22 (5): 415-20, 2004 Sep-Oct.
51. Schwenke C, Ubrig B, Thürmann P, et al.: Lycopene for advanced hormone refractory prostate cancer: a prospective, open phase II pilot study. J Urol 181 (3): 1098-103, 2009.
52. Gann PH, Ma J, Giovannucci E, et al.: Lower prostate cancer risk in men with elevated plasma lycopene levels: results of a prospective analysis. Cancer Res 59 (6): 1225-30, 1999.
53. Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al.: Intake of carotenoids and retinol in relation to risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst 87 (23): 1767-76, 1995.
54. GRAS Notice Inventory. Silver Spring, Md: Food and Drug Administration, 2018. Available online. Last accessed January 24, 2022.

Pectina cítrica modificada

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

• La pectina cítrica (PC) es un polisacárido complejo que se encuentra en la cáscara y la pulpa de los cítricos y que se modifica mediante tratamiento con temperatura y pH altos.
• En los estudios preclínicos se indica que la pectina cítrica modificada (PCM) podría tener efectos sobre la metástasis y la proliferación del cáncer, mediante múltiples mecanismos posibles.
• Se han llevado a cabo investigaciones clínicas muy limitadas con un par de productos que contienen PC. En los resultados de pacientes con cáncer de próstata se describen algunos beneficios clínicos posibles y efectos adversos relativamente leves e infrecuentes.

Información general y antecedentes

La pectina es un polisacárido complejo presente en la pared celular de las plantas terrestres. El término pectina viene de una palabra griega que significa "coagulado" o "cuajado". La pectina de las plantas se utiliza como gelificante en el procesamiento de alimentos y también en la formulación de medicamentos de consumo oral y tópico como matriz estabilizadora que no es biodegradable y que da sostén a la administración controlada de los fármacos.[1] La PC se encuentra en la cáscara y pulpa de los frutos críticos y se modifica mediante tratamiento con temperatura y pH altos.[2] La modificación produce moléculas más cortas que se disuelven mejor en agua y que el organismo absorbe con más facilidad, en comparación con las PC complejas de cadena más larga.[3] Una de las dianas moleculares de la PCM es la galectina-3, una proteína que se encuentra en la superficie y en el interior de las células de mamíferos y que participa en múltiples procesos celulares, como la adhesión, activación, quimioatracción, multiplicación y diferenciación celulares, así como en el ciclo celular y la apoptosis. La PCM inhibe la actividad de la galectina-3.[2]

En algunas investigaciones se indica que la PCM tal vez proteja contra varios tipos de cáncer, entre otros, el cáncer de colon, pulmón y próstata. Es posible que la PCM produzca efectos anticancerosos por interferencia con las metástasis de células tumorales o mediante la inducción de apoptosis.[4]

También se observó que la PCM activa los linfocitos citolíticos naturales en los cultivos de células leucémicas, lo que indica que quizás estimule el sistema inmunitario.[5]

Varias empresas distribuyen la PCM como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de la PCM para el tratamiento del cáncer ni de ninguna otra afección.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

En un estudio de 2007 se investigaron las propiedades anticancerosas de las pectinas. Se trató a células cancerosas de próstata con 3 pectinas diferentes: pectina cítrica (PC), Pectasol (PeS, un suplemento alimenticio con pectina cítrica modificada) y polvo de pectina fraccionado (PPF). El PPF indujo un grado mucho mayor de apoptosis que la PC y el PeS. En análisis posteriores se observó que el tratamiento con PC caliente en las células cancerosas de próstata produjo grados de apoptosis semejantes a los que se presentan tras el tratamiento con PPF. Esto indica que las características estructurales específicas de la pectina tal vez expliquen su capacidad para inducir apoptosis en células cancerosas de próstata.[4]

En un estudio de 2010 se trató a células cancerosas de próstata con PeS o PectaSol-C, los 2 únicos tipos de PCM utilizados en los estudios anteriores en seres humanos. Los investigadores postularon que, debido al peso molecular bajo de PectaSol-C, la biodisponibilidad de este podría ser mejor que la de PeS. Se evaluaron ambos tipos de PCM en concentraciones de 1 mg/ml y ambos fueron eficaces para inhibir la multiplicación celular e inducir la apoptosis por bloqueo de la vía de señalización MAPK/ERK y por activación de la enzima caspasa-3.[6]

En otro estudio se investigó la función de la galectina-3, una lectina multifuncional endógena, en células cancerosas de próstata tratadas con cisplatino. Las células cancerosas de próstata que expresaron galectina-3 fueron resistentes a los efectos apoptóticos de cisplatino. Sin embargo, las células que no expresaron galectina-3 (dada la atenuación de la expresión de galectina-3 por interferencia del ARN o tratamiento con PCM) fueron susceptibles a la apoptosis inducida por cisplatino. En estos resultados se indica que la expresión de galectina-3 puede tener una función en la quimiorresistencia de las células cancerosas de próstata y que la eficacia del tratamiento con cisplatino en el cáncer de próstata quizás mejore mediante la inhibición de la galectina-3.[7]

Estudios con animales

Se han publicado pocos estudios sobre los efectos de la PCM en animales con implantes de cáncer y solo uno incluyó cáncer de próstata.[8,9] En el estudio de cáncer de próstata se investigó el efecto de la PCM sobre las metástasis de células cancerosas de próstata inyectadas en ratas. En el estudio, las ratas recibieron 0,0, 0,01, 0,1 o 1,0 % (m/v) de PCM en agua potable, que se inició 4 días después de la inyección de células cancerosas. En el análisis se observó que el tratamiento con 0,1 % y 1,0 % de PCM produjo disminución estadísticamente significativa de las metástasis pulmonares, pero no afectó el crecimiento del tumor primario.[9]

Estudios con seres humanos

Estudios de intervención

En un estudio piloto de 2007, pacientes con tumores sólidos avanzados (representación de varios tipos de cáncer, como cáncer de próstata) recibieron PCM (5 g de polvo de PCM disuelto en agua) 3 veces al día durante al menos 8 semanas. Después del tratamiento, se informó sobre la mejoría de algunas medidas de la calidad de vida, como el funcionamiento físico, la salud en general, la fatiga, el dolor y el insomnio. Además, después de 8 semanas de tratamiento con PCM, el 22,5 % de los participantes presentó enfermedad estable y un 12,3 % presentó estabilización de la enfermedad que duró más de 24 semanas.[3]

En un estudio de 2003 se investigaron los efectos de PCM sobre el tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSA) (PSADT). Los pacientes con cáncer de próstata con concentraciones del PSA en aumento recibieron 6 cápsulas de PeS 3 veces al día (14,4 g de polvo de PCM en total por día) durante 12 meses. Después del tratamiento, 7 de 10 pacientes presentaron un aumento estadísticamente significativo (P ≤ 0,05) en el PSADT.[10]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

En un estudio piloto prospectivo, la mayoría de los pacientes toleró bien la PCM. Los efectos secundarios más comunes fueron prurito, dispepsia y flatulencia.[3] En otro estudio no se informó sobre efectos secundarios graves de la PCM, aunque 3 pacientes se retiraron del estudio debido a cólicos intestinales y diarrea, que mejoraron una vez cesó el tratamiento.[10]

Referencias:

1. Mohnen D: Pectin structure and biosynthesis. Curr Opin Plant Biol 11 (3): 266-77, 2008.
2. Glinsky VV, Raz A: Modified citrus pectin anti-metastatic properties: one bullet, multiple targets. Carbohydr Res 344 (14): 1788-91, 2009.
3. Azemar M, Hildenbrand B, Haering B, et al.: Clinical benefit in patients with advanced solid tumors treated with modified citrus pectin: a prospective pilot study. Clin Med Oncol 1: 73-80, 2007. Available online. Last accessed January 24, 2022.
4. Jackson CL, Dreaden TM, Theobald LK, et al.: Pectin induces apoptosis in human prostate cancer cells: correlation of apoptotic function with pectin structure. Glycobiology 17 (8): 805-19, 2007.
5. Ramachandran C, Wilk BJ, Hotchkiss A, et al.: Activation of human T-helper/inducer cell, T-cytotoxic cell, B-cell, and natural killer (NK)-cells and induction of natural killer cell activity against K562 chronic myeloid leukemia cells with modified citrus pectin. BMC Complement Altern Med 11: 59, 2011.
6. Yan J, Katz A: PectaSol-C modified citrus pectin induces apoptosis and inhibition of proliferation in human and mouse androgen-dependent and- independent prostate cancer cells. Integr Cancer Ther 9 (2): 197-203, 2010.
7. Wang Y, Nangia-Makker P, Balan V, et al.: Calpain activation through galectin-3 inhibition sensitizes prostate cancer cells to cisplatin treatment. Cell Death Dis 1: e101, 2010.
8. Hayashi A, Gillen AC, Lott JR: Effects of daily oral administration of quercetin chalcone and modified citrus pectin on implanted colon-25 tumor growth in Balb-c mice. Altern Med Rev 5 (6): 546-52, 2000.
9. Pienta KJ, Naik H, Akhtar A, et al.: Inhibition of spontaneous metastasis in a rat prostate cancer model by oral administration of modified citrus pectin. J Natl Cancer Inst 87 (5): 348-53, 1995.
10. Guess BW, Scholz MC, Strum SB, et al.: Modified citrus pectin (MCP) increases the prostate-specific antigen doubling time in men with prostate cancer: a phase II pilot study. Prostate Cancer Prostatic Dis 6 (4): 301-4, 2003.

Granada

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

• El fruto del granado (Punica granatumL.) es originario de Asia y se cultiva en todo el mundo.
• Varios componentes de la granada contienen minerales y compuestos polifenólicos bioactivos, en especial los elagitaninos diferenciados y sus derivados, como la punicalagina α y β, la punicalina y la punigluconina.
• El extracto y el jugo de la granada, así como algunos de sus componentes bioactivos, inhiben la proliferación in vitro de varias líneas de células de cáncer de próstata e inducen destrucción celular por apoptosis en forma dependiente de la dosis.
• Se identificó que la actividad anticancerosa in vitro incluye inhibición enzimática del citocromo P450 y efectos sobre la proteína tipo 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP-3).
• En los estudios con modelos de cáncer de próstata en roedores se observó que la ingestión de jugo de granada disminuye la tasa de evolución, crecimiento y diseminación del cáncer de próstata.
• En el único ensayo clínico con informe completo sobre el consumo de jugo de granada en hombres con cáncer de próstata, se observó que, en promedio, aumentó el tiempo de duplicación(PSADT) del antígeno prostático específico (PSA) en los participantes del estudio que bebieron el jugo y se relacionó con una mejora de la supervivencia (es decir, una progresión de la enfermedad más lenta).
• No se notificaron efectos adversos graves en los ensayos clínicos sobre la administración de jugo de granada (8 onzas por día, hasta por 33 meses).
• En un estudio de fase II se informó que el extracto de granada se relacionó con un aumento de, por lo menos, 6 meses en el PSADT en ambos grupos de tratamiento (dosis diferentes) y sin efectos adversos. Sin embargo, en un ensayo de fase III controlado con placebo de jugo y extracto de granada, no se observó ningún aumento importante del PSADT.

Información general y antecedentes

El granado (Punica granatum L.) forma parte de la familia de plantas punicáceas, originarias de Asia (desde Irán hasta el norte de India) y se cultiva por todo el Mediterráneo y sudeste asiático, así como en las Indias Orientales, África y los Estados Unidos.[1] La historia de la granada data de varios siglos: muchas religiones consideraban que esta fruta era sagrada y se ha utilizado con fines medicinales desde tiempos remotos.[2] El fruto está formado por cáscara (pericarpio), semillas y arilo (capa exterior que recubre las semillas). La cáscara, que constituye el 50 % del fruto, contiene minerales y varios compuestos bioactivos polifenólicos, en particular, flavonoides y elagitaninos de estructura diferenciada, como la punicalagina α y β, la punicalina y la punigluconina. El arilo está formado sobre todo por agua y también contiene fenólicos y flavonoides. Las antocianinas, que son flavonoides presentes en el arilo, producen el color rojo del fruto y de su jugo.[3] La mayor parte de la actividad antioxidante procede de los elagitaninos.[4] Se ha observado que la flora intestinal convierte los elagitaninos de la granada en distintos metabolitos, como las urolitinas.[5]

En los estudios de investigación se indica que la granada tiene efectos benéficos para diferentes afecciones, como las enfermedades cardiovasculares,[6] y que también podría tener efectos saludables de tipo oral y dental.[7]

Varias empresas distribuyen la granada como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de la granada para el tratamiento ni la prevención del cáncer ni de ninguna otra afección.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

En estudios de investigación en laboratorio se examinaron los efectos de la granada sobre diversas líneas de células cancerosas de próstata y en modelos de la enfermedad en roedores.

Los elagitaninos (los principales polifenoles del jugo de granada) se hidrolizan en ácido elágico y, luego, producen derivados de la urolitina A (UA). Según la distribución tisular que se observa en ratones comunes, rápidamente se logran concentraciones altas de UA en la glándula prostática tras la administración oral o intraperitoneal (0,3 mg/ratón/dosis). En la próstata de ratones se detectó ácido elágico (AE) después de la administración intraperitoneal, pero no oral, de un extracto de granada (0,8 mg/dosis/ratón).[8]

Se observó que el tratamiento de células cancerosas de próstata humana con componentes individuales del jugo de granada inhibe la multiplicación celular.[9,10,11,12] En un estudio se trató con 13 componentes de granada en diferentes concentraciones (0–100 µM) a células LNCaP estimuladas con dihidrotestosterona.[10] Se observó que 4 de los 13 componentes causaron inhibición dependiente de la dosis en la multiplicación celular: galato de epigalocatequina (GEGC), cloruro de delfinidina, kaempferol y ácido punícico. El tratamiento de las células con GEGC, kaempferol y ácido punícico también produjo apoptosis. El ácido punícico (componente principal de las semillas de granada) fue el inductor más potente de apoptosis. Además, en los resultados de este estudio se indica que es posible que el ácido punícico active la apoptosis por una vía dependiente de caspasa.[10]

Se observó que los extractos de granada también inhiben la proliferación in vitro de células cancerosas de próstata humana.[11,13,14] En un estudio se trató a 3 líneas de células cancerosas de próstata (LNCaP, LNCaP-AR y DU-145) con polifenoles de granada [punicalagina (PA) o ácido elágico (AE)], un extracto de granada (POMx, que contiene AE y PA) o jugo de granada (JG) (que contiene PA, AE y antocianinas) en concentraciones entre 3125 y 50 µg/ml (normalizadas según el contenido de PA). Los 4 tratamientos produjeron aumentos estadísticamente significativos en la apoptosis y disminuciones dependientes de la dosis en la proliferación celular de las 3 líneas celulares. Sin embargo, el jugo de granada y el POMx fueron inhibidores más potentes de la multiplicación celular que la PA y el AE. En este estudio, también se midieron los efectos de PA, AE, POMx y del jugo de granada sobre la expresión de los genes de la enzima productora de andrógenos y del receptor androgénico. Aunque se presentaron disminuciones estadísticamente significativas en la expresión génica de las células LNCaP después del tratamiento con POMx, y en las células tipo DU-145 después del tratamiento con AE y POMx, las células tipo LNCaP-AR presentaron disminuciones significativas en la expresión génica y en el receptor androgénico después de todos los tratamientos.[11] En un segundo estudio, el tratamiento con POMx (10–100 µg) en las células PC3 (células cancerosas de próstata humana con potencial metastásico elevado) produjo inhibición de la multiplicación celular y apoptosis, en ambos casos en forma dependiente de la dosis. El tratamiento con POMx (en concentraciones de 10–100 µg de extracto de granada) en células CWR22Rv1 (células cancerosas de próstata que expresan receptor androgénico y segregan PSA) produjo inhibición de la multiplicación celular y disminución dependiente de la dosis en la expresión proteica y las concentraciones del PSA.[14]

Se relacionó la enzima citocromo P450 (CYP1B1) con la formación y progresión del cáncer. Debido a esto, los inhibidores del CYP1B1 podrían ser objetivos anticancerosos eficaces. En un estudio presentado en 2009 se estudiaron los efectos de los metabolitos de granada sobre la activación y expresión del CYP1B1 en las células cancerosas de próstata tipo CWR22Rv1. En dicho estudio, las urolitinas A y B inhibieron la expresión y la actividad del CYP1B1.[15]

Además, se relacionó el sistema del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) con el cáncer de próstata. En un estudio publicado en 2010 se investigaron los efectos de un POMx sobre el sistema del IGF. El tratamiento de células cancerosas de próstata tipo LAPC4 con POMx (concentración de 10 µg/ml de extracto de granada preparado con cáscara y arilo, sin semillas) produjo apoptosis e inhibición de la multiplicación celular; pero el tratamiento de las células con ambos reactivos produjo mayores efectos sobre la inhibición de la multiplicación y la apoptosis. Sin embargo, estas sustancias podrían haber inducido apoptosis mediante mecanismos diferentes. En otros resultados se indicó que el tratamiento con POMx reduce la fosforilación de mTOR en Ser2448 y Ser2481, mientras que la IGFBP-3 aumenta la fosforilación en estos sitios. Además, las células tipo CWR22Rv1 tratadas con POMx (1 y 10 µg/ml) presentaron una reducción dependiente de la dosis en las concentraciones del mRNA del IGF-1, aunque los tratamientos con IGFBP-3 o IGF-1 no modificaron las concentraciones de IGF-1. En estos resultados se indica que POMx disminuye la supervivencia de las células cancerosas de próstata por inhibición de la expresión del IGF-1.[13]

En un estudio notificado en 2011 se trató con jugo de granada al 1 % o al 5 % a células de cáncer de próstata humana independiente de las hormonas (líneas celulares DU145 y PC3) durante 12 a 72 horas. En los resultados se observó que el tratamiento con jugo de granada aumentó la adhesión y redujo la migración de las células cancerosas de próstata. En el análisis molecular se observó que el jugo de granada aumenta la expresión de los genes relacionados con la adhesión celular e inhibe la expresión de los que participan en la función citoesquelética y en la migración celular. En estos resultados se indica que el jugo de granada quizás sea beneficioso para disminuir o prevenir las metástasis de células cancerosas.[16]

Estudios con animales

Los efectos de la granada sobre el cáncer de próstata se han evaluado en varios modelos de la enfermedad en roedores. En un estudio se inyectaron células tumorogénicas a ratones lampiños atímicos. Después de la inoculación, se asignaron al azar a los animales para recibir jugo de granada (0,1 % o 0,2 % de POMx en agua potable, equivalente a un consumo diario de 250 o 500 ml de jugo de granada en un ser humano adulto normal). En los ratones que bebieron solo agua normal aparecieron más temprano tumores sólidos pequeños, en comparación con los que bebieron jugo de granada (8 días vs. 11–14 días). Además, se redujo de manera significativa la tasa de proliferación tumoral en los ratones que tomaron jugo de granada, comparados con los que tomaron solo agua normal. Los animales que tomaron jugo de granada también presentaron reducciones significativas en las concentraciones séricas del PSA, comparados con los que solo tomaron agua normal.[14] En otros estudios, el tratamiento con POMx indujo disminución de los volúmenes tumorales en los ratones tipo SCID que recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata.[8,17]

De igual forma, cuando a los ratones lampiños se les inyectó aceite de semillas de granada (2 µg/g de peso corporal), polifenoles (2 µg/g peso corporal) de pericarpio de granada (cáscara) o solución salina 5 a 10 minutos antes de la implantación de las células cancerosas de próstata, se observó que los ratones a los que se inyectó extracto de granada presentaron volúmenes tumorales significativamente más pequeños, en comparación con los ratones a los que se les administraron inyecciones de solución salina (P < 0,001).[9]

En otro estudio publicado en 2011, ratones de 6 semanas de vida con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) recibieron agua potable normal o jugo de granada (0,1 % o 0,2 % de POMx en agua potable) durante 28 semanas. En los resultados se observó que el 100 % de los ratones que recibieron agua sola presentaron tumores a las 20 semanas de vida, mientras que se presentaron tumores solo en el 30 % y el 20 % de los ratones que recibieron un 0,1 % y un 0,2 % de jugo de granada, respectivamente. A las 34 semanas de vida, el 90 % de los ratones que recibieron agua sola presentaron metástasis en órganos distantes, mientras que estas solo se presentaron en el 20 % de los que recibieron jugo de granada. Los ratones que recibieron suplemento de jugo de granada mostraron un aumento significativo en la esperanza de vida, en comparación con los que recibieron agua sola.[18]

Estudios con seres humanos

En 3 estudios clínicos, se ha evaluado el efecto de las intervenciones con productos derivados de la granada sobre los cambios en el PSADT en pacientes con recidiva bioquímica al cáncer de próstata que tuvieron un aumento del nivel del PSA después de la operación o radioterapia para un presunto cáncer localizado.[19] El primer estudio fue un ensayo con un solo grupo de 48 pacientes que bebieron 8 onzas (en total 570 mg/día de polifenoles en equivalentes de ácido gálico) de JG durante un máximo de 33 meses. La media del valor inicial del PSADT aumentó de 15 meses (±11 meses) a 54 meses (±102 meses, P < 0,001) durante el tratamiento (la mediana del PSADT se duplicó, de 11,8 a 24 meses, P = 0,029).[20]

En 2013 se publicó el segundo estudio de fase II y se asignó al azar a 92 pacientes para recibir 1 g (polifenol en ácido gálico equivalente a 8 onzas de JG) (n = 47) o 3 g de extracto de granada en polvo (n = 45) durante un máximo de 18 meses. En general, la mediana del PSADT aumentó de 11,9 a 18,5 meses (P < 0,001), pero no se observaron efectos debidos a las dosis (P = 0,554). La mediana del PSADT aumentó de 11,9 a 18,8 meses en el grupo de dosis reducida y de 12,2 a 17,5 meses en el grupo de dosis alta.[21]

En 2015 se publicó un tercer ensayo aleatorizado, con enmascaramiento doble y controlado con placebo. De los 183 pacientes inscritos, 64 pacientes recibieron placebo, 17 pacientes recibieron jugo de granada y 102 pacientes recibieron extracto de granada líquido, con los mismos compuestos de jugo de granada, pero con una proporción más alta de polifenol de granada y una proporción más baja de antocianidina. La mediana de cambio en el PSADT fue de 4,5 meses para el grupo de placebo, 1,6 meses para el grupo de extracto y 7,6 meses para el grupo de jugo; no obstante, no se observó ninguna significación estadística en las comparaciones de los grupos emparejados.[22]

Es probable que las diferencias entre los resultados de los ensayos se atribuyan, en parte, a la presencia de una enfermedad menos agresiva en el grupo de pacientes de 2006 que presentaban valores iniciales del PSA más bajos, pero también es posible que se deba a que los 2 primeros ensayos no incluyeron ningún grupo de placebo. En los 3 ensayos se observó que el consumo de extracto de granada es inocuo. Cabe destacar que, tanto en el estudio de 2006 como en el de 2013, se observó una disminución del 50 % en la concentración del PSA en 2 pacientes de cada ensayo. A partir de estos hallazgos, los investigadores se plantearon si había un subgrupo más sensible que se podría beneficiar del jugo de granada. Un posible biomarcador genético es la superóxido–dismutasa de manganeso (MnSOD), la enzima antioxidante primaria en la mitocondria. Un polimorfismo en el codón 16 del gen de la MnSOD en los hombres codifica alanina (A) o valina (V). El genotipo AA se relaciona con el cáncer de próstata de mayor malignidad y mayor sensibilidad a los antioxidantes que el genotipo VA o VV.[23] En un análisis de un subgrupo planificado en el estudio de 2015 de 34 (22 %) hombres con genotipo AA de la MnSOD, se comprobó una mayor duración del PSADT en el grupo de extracto líquido (la mediana del PSADT aumentó de 13,6 a 25,6 meses, P = 0,03), pero no se observó ningún cambio significativo en el grupo de placebo de MnSOD (la mediana del PSADT aumentó de 10,9 a 12,7 meses, P = 0,22). En resumen, el hallazgo de que los hombres con genotipo AA que recibieron extracto de granada presentaron un PSADT más largo (es decir, progresión más lenta de la enfermedad), en comparación con los hombres del grupo de placebo, además del perfil de inocuidad del JG y el extracto en 3 estudios numerosos, parece indicar que hay posibles beneficios de realizar estudios adicionales con el subgrupo con genotipo AA de la MnSOD.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

En un estudio de pacientes con cáncer de próstata publicado en 2006 se toleró bien la intervención con jugo de granada y no se observaron efectos adversos graves.[20]

En un estudio piloto notificado en 2007 se investigó la inocuidad del jugo de granada en pacientes con disfunción eréctil. No se observaron efectos adversos graves durante el estudio y ningún participante lo abandonó debido a efectos secundarios adversos. En el análisis de los resultados no se hicieron comparaciones estadísticas de los efectos secundarios adversos observados en los grupos de intervención y de placebo.[24]

Referencias:

1. Jurenka JS: Therapeutic applications of pomegranate (Punica granatum L.): a review. Altern Med Rev 13 (2): 128-44, 2008.
2. Langley P: Why a pomegranate? BMJ 321 (7269): 1153-4, 2000.
3. Viuda-Martos M, Fernandez-Lopez J, Perez-Alvarez JA: Pomegranate and its many functional components as related to human health: a review. Compr Rev Food Sci Food Saf 9 (6): 635-54, 2010. Available online. Last accessed May 27, 2022.
4. Basu A, Penugonda K: Pomegranate juice: a heart-healthy fruit juice. Nutr Rev 67 (1): 49-56, 2009.
5. Yuan T, Ma H, Liu W, et al.: Pomegranate's Neuroprotective Effects against Alzheimer's Disease Are Mediated by Urolithins, Its Ellagitannin-Gut Microbial Derived Metabolites. ACS Chem Neurosci 7 (1): 26-33, 2016.
6. Aviram M, Rosenblat M, Gaitini D, et al.: Pomegranate juice consumption for 3 years by patients with carotid artery stenosis reduces common carotid intima-media thickness, blood pressure and LDL oxidation. Clin Nutr 23 (3): 423-33, 2004.
7. Menezes SM, Cordeiro LN, Viana GS: Punica granatum (pomegranate) extract is active against dental plaque. J Herb Pharmacother 6 (2): 79-92, 2006.
8. Seeram NP, Aronson WJ, Zhang Y, et al.: Pomegranate ellagitannin-derived metabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostate gland. J Agric Food Chem 55 (19): 7732-7, 2007.
9. Albrecht M, Jiang W, Kumi-Diaka J, et al.: Pomegranate extracts potently suppress proliferation, xenograft growth, and invasion of human prostate cancer cells. J Med Food 7 (3): 274-83, 2004.
10. Gasmi J, Sanderson JT: Growth inhibitory, antiandrogenic, and pro-apoptotic effects of punicic acid in LNCaP human prostate cancer cells. J Agric Food Chem 58 (23): 12149-56, 2010.
11. Hong MY, Seeram NP, Heber D: Pomegranate polyphenols down-regulate expression of androgen-synthesizing genes in human prostate cancer cells overexpressing the androgen receptor. J Nutr Biochem 19 (12): 848-55, 2008.
12. Lansky EP, Jiang W, Mo H, et al.: Possible synergistic prostate cancer suppression by anatomically discrete pomegranate fractions. Invest New Drugs 23 (1): 11-20, 2005.
13. Koyama S, Cobb LJ, Mehta HH, et al.: Pomegranate extract induces apoptosis in human prostate cancer cells by modulation of the IGF-IGFBP axis. Growth Horm IGF Res 20 (1): 55-62, 2010.
14. Malik A, Afaq F, Sarfaraz S, et al.: Pomegranate fruit juice for chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (41): 14813-8, 2005.
15. Kasimsetty SG, Bialonska D, Reddy MK, et al.: Effects of pomegranate chemical constituents/intestinal microbial metabolites on CYP1B1 in 22Rv1 prostate cancer cells. J Agric Food Chem 57 (22): 10636-44, 2009.
16. Wang L, Alcon A, Yuan H, et al.: Cellular and molecular mechanisms of pomegranate juice-induced anti-metastatic effect on prostate cancer cells. Integr Biol (Camb) 3 (7): 742-54, 2011.
17. Sartippour MR, Seeram NP, Rao JY, et al.: Ellagitannin-rich pomegranate extract inhibits angiogenesis in prostate cancer in vitro and in vivo. Int J Oncol 32 (2): 475-80, 2008.
18. Adhami VM, Siddiqui IA, Syed DN, et al.: Oral infusion of pomegranate fruit extract inhibits prostate carcinogenesis in the TRAMP model. Carcinogenesis 33 (3): 644-51, 2012.
19. Paller CJ, Pantuck A, Carducci MA: A review of pomegranate in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 20 (3): 265-270, 2017.
20. Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, et al.: Phase II study of pomegranate juice for men with rising prostate-specific antigen following surgery or radiation for prostate cancer. Clin Cancer Res 12 (13): 4018-26, 2006.
21. Paller CJ, Ye X, Wozniak PJ, et al.: A randomized phase II study of pomegranate extract for men with rising PSA following initial therapy for localized prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 16 (1): 50-5, 2013.
22. Pantuck AJ, Pettaway CA, Dreicer R, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effects of pomegranate extract on rising PSA levels in men following primary therapy for prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 18 (3): 242-8, 2015.
23. Iguchi T, Wang CY, Delongchamps NB, et al.: Association of MnSOD AA Genotype with the Progression of Prostate Cancer. PLoS One 10 (7): e0131325, 2015.
24. Forest CP, Padma-Nathan H, Liker HR: Efficacy and safety of pomegranate juice on improvement of erectile dysfunction in male patients with mild to moderate erectile dysfunction: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. Int J Impot Res 19 (6): 564-7, 2007 Nov-Dec.

Selenio

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

• El selenio es un oligomineral esencial que interviene en varios procesos biológicos, como la regulación de cinasas, la expresión génica y la función inmunitaria.
• En estudios epidemiológicos y en animales se ha descrito una posible relación inversa entre la administración de suplementos de selenio y el riesgo de cáncer.
• En los resultados de los estudios epidemiológicos se describe que la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y el riesgo de presentar cáncer de próstata es compleja.
• Se dio inicio a un ensayo clínico grande y multicéntrico, denominado Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), con el fin de estudiar los efectos de selenio y vitamina E sobre la formación del cáncer de próstata.
• En los resultados iniciales del SELECT, publicados en 2009, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de cáncer de próstata de los hombres que se asignaron al azar para recibir suplementos de selenio.
• En 2011, se observó en los resultados actualizados del SELECT que la administración de suplementos no produjo ningún efecto significativo en relación con el riesgo, pero aquellos hombres que tomaron vitamina E sola presentaron un aumento del 17 % en el riesgo de cáncer de próstata, en comparación con los que tomaron placebo.
• En un análisis de resultados del ensayo SELECT de 2014 se observó aumento del riesgo de cáncer de próstata de grado alto en los hombres con un valor inicial alto de selenio que se asignaron al azar para recibir suplementos de selenio.

Información general y antecedentes

El selenio es un oligoelemento esencial que interviene en varios procesos biológicos, como la regulación enzimática, expresión génica y función inmunitaria. El selenio se descubrió en 1818 y se denominó en honor a la diosa griega de la luna, Selene.[1] Se han identificado varias selenoproteínas en humanos, como la selenoproteína P (SEPP), que es el principal transportador de selenio en el organismo y es importante para la homeostasis de este mineral.

Las fuentes alimentarias del selenio son, entre otras, la carne, los vegetales y las nueces. El contenido de selenio en la tierra donde se cultivan los alimentos es lo que determina la cantidad de selenio que se encuentra en plantas y animales. La ración diaria recomendada de selenio es de 55 µg para los adultos.[2] La mayor parte del selenio de los alimentos se encuentra como selenocisteína o selenometionina.[1] El selenio se acumula en la glándula tiroides, el hígado, el páncreas, la hipófisis y la médula renal.[3]

El selenio forma parte de la enzima glutatión –peroxidasa, una enzima que actúa como antioxidante.[4] Sin embargo, el selenio en concentraciones altas puede actuar como prooxidante.[2]

El selenio participa de varios estados mórbidos. La deficiencia de selenio puede causar enfermedad de Keshan, una forma de cardiomiopatía infantil, y enfermedad de Kaskin-Beck, un trastorno óseo.[5] En algunos estudios clínicos se indicó que las concentraciones elevadas de selenio se podrían relacionar con diabetes [6] y colesterol alto.[2]

El selenio también podría desempeñar una función en el cáncer. En estudios epidemiológicos y de animales se indicó que podría existir una relación inversa entre la administración de suplementos de selenio y el riesgo de cáncer.[7] El estudio aleatorizado y controlado con placebo llamado Nutritional Prevention of Cancer Trial (NPC) se diseñó para poner a prueba la hipótesis de que las concentraciones altas de selenio se relacionan con menor incidencia de cáncer de piel. En los resultados se indicó que la administración de suplementos de selenio no afecta el riesgo de cáncer de piel; sin embargo, las incidencias de cáncer de pulmón, colon y recto y próstata disminuyeron en forma significativa.[8]

Existen indicios de la posible relación entre selenoproteínas y carcinogénesis. Por ejemplo, en algunos tumores se observó disminución de la expresión de glutatión–peroxidasa tipo 3 y selenoproteína P; mientras que en los tumores del colon y recto, así como en los de pulmón, se observó aumento en la expresión de glutatión–peroxidasa 2.[7]

Varias empresas distribuyen el selenio como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de selenio para el tratamiento ni la prevención del cáncer.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

Los compuestos que contienen selenio tienen efectos variables en las células cancerosas de próstata, así como en las células y tejidos sanos. El selenio, tanto en las formas naturales como sintéticas, reduce la multiplicación y la actividad de las células cancerosas de próstata.[9] En un estudio de 2011, se trató con varias formas de selenio a células cancerosas de próstata. El ácido metilselenínico (MSeA y el selenito produjeron los efectos citotóxicos más intensos.[10]

En los estudios se ha descrito que las nanopartículas de selenio podrían ser menos tóxicas en los tejidos sanos que otros compuestos con selenio. En un estudio se investigaron los efectos de las nanopartículas de selenio en células cancerosas de próstata. En la células tratadas disminuyó la actividad del receptor androgénico, lo que indujo apoptosis e inhibición de la multiplicación.[11]

Selenito de sodio

En un estudio de 2010 se observó que en las células cancerosas de próstata tratadas con selenito de sodio (una forma natural de selenio) aumentaron las concentraciones de p53 (un supresor tumoral). En los resultados también se reveló que el p53 podría tener una función esencial en la apoptosis inducida por selenio.[12]

En otro estudio se modificaron líneas de células cancerosas tipo LNCaP para que presentaran sobreexpresión diferencial de 4 enzimas antioxidantes. Luego, estas células fueron tratadas con selenito de sodio. Las células que presentaban sobreexpresión de superóxido–dismutasa de manganeso (MnSOD) fueron las únicas que lograron bloquear la apoptosis inducida por selenito. En estos resultados se indica que la producción mitocondrial de superóxidos podría ser esencial en la apoptosis inducida por selenio en células cancerosas, y que la concentración de MnSOD en células cancerosas podría definir qué tan eficaz es el selenio para inhibirlas.[13]

En un estudio se trató con selenito de sodio a células cancerosas de próstata y células sanas de hiperplasia prostática benigna (HPB). Las concentraciones bajas no citotóxicas de selenito de sodio estimularon la multiplicación de las células tipo LNCaP, mientras que las mismas concentraciones bloquearon la multiplicación de las células tipo PC-3 (lo que impulsó a los autores a indicar que el selenio podría ser benéfico en el cáncer de próstata avanzado). La administración de suplementos de selenio podría producir efectos adversos en casos de cáncer de próstata hormonosensible.[14] No obstante, no está clara la importancia de estos resultados en el ámbito clínico. En estos experimentos se utilizaron concentraciones de selenio de 1 a 10 µg/ml, mientras que, en los Estados Unidos, el hombre adulto promedio presenta concentraciones séricas de selenio de unos 0,125 µg/ml.[15] y concentraciones de selenio en tejido prostático de unos 1,5 µg/g.[16]

Estudios con animales

En un estudio de 2012 se investigó si se produce un efecto diferencial sobre los biomarcadores de la próstata con varias formas de selenio (es decir, SeMet y levadura selenizada). Perros de edad avanzada recibieron concentraciones de selenio adecuadas o supranutricionales en forma de SeMet o levadura selenizada. Ambas formas de administración de suplementos de selenio produjeron aumento semejante de las concentraciones de selenio en las uñas de los pies y en la próstata. No se encontraron diferencias significativas en las formas de administración de suplementos de selenio en cuanto a lesión del ADN, proliferación o apoptosis en la próstata.[17]

Al menos en un estudio se compararon estas 3 formas de selenio en ratones lampiños atímicos que habían recibido inyecciones de células cancerosas de próstata humana. Se observó que MSeA resultó ser más eficaz que SeMet o selenito en cuanto a la inhibición del crecimiento tumoral.[18] En otro estudio se investigó en ratones el efecto de la edad en la quimioprevención del selenio. Se administró a los ratones alimentación con selenio o deficiente en este mineral (en concentraciones nutricionales o superiores) durante 6 meses o 4 semanas y, luego, recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata tipo PC-3. Los ratones adultos alimentados con selenio presentaron menos tumores que los alimentados con poco selenio. En los ratones adultos, la alimentación deficiente en selenio produjo tumores con más necrosis e inflamación comparados con los que recibieron selenio en la alimentación. No obstante, en los ratones jóvenes el selenio alimenticio no afectó la formación ni las características histopatológicas de los tumores.[19]

También se estudiaron los efectos de MSeA y metilselenocisteína (MSeC) en un modelo transgénico murino de formación de cáncer de próstata in situ: el ratón tipo TRAMP.[20] El tratamiento con MSeA y MSeC produjo una progresión más lenta de las lesiones de neoplasia intraepitelial prostática (NIP), redujo la proliferación celular y aumentó la apoptosis en comparación con el tratamiento con agua. El tratamiento con MSeA también aumentó el tiempo de supervivencia de los ratones TRAMP. Los ratones TRAMP tratados con MSeA desde las 10 semanas de vida mostraron cánceres prostáticos menos agresivos que los ratones que comenzaron el tratamiento a las 16 semanas de vida, lo que indica que la intervención temprana con MSeA puede ser más eficaz que el tratamiento posterior. Luego, el mismo grupo de investigación estudió algunos de los mecanismos celulares responsables de los diferentes efectos de MSeA y MSeC. El MSeA y la MSeC afectan las proteínas que participan en diversas vías celulares. El MSeA afecta esencialmente a las proteínas relacionadas con la diferenciación prostática, la señalización del receptor androgénico, el plegamiento de las proteínas y las respuestas del retículo endoplásmico frente al estrés; por el contrario la MSeC afecta a las enzimas que participan en la fase II de desintoxicación o citoprotección.[21] En otro estudio se indicó que MSeA podría inhibir la multiplicación celular y aumentar la apoptosis por inactivación de las isoenzimas PCC.[22]

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

En los resultados de los estudios epidemiológicos se ha descrito que la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y el riesgo de presentar cáncer de próstata es compleja. Como parte del estudio European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Heidelberg se extrajeron muestras sanguíneas de hombres que respondieron cuestionarios sobre alimentos y que fueron controlados cada 2 a 3 años hasta por 10 años. En los resultados se observó una disminución significativa en el riesgo de cáncer de próstata en los participantes con las concentraciones más elevadas de selenio.[23] En otro estudio piloto prospectivo, los pacientes con cáncer de próstata presentaron concentraciones de selenio en sangre total significativamente más bajas que los hombres sanos.[24] No obstante, en un estudio de 2009 en pacientes con cáncer de próstata, se observó que el riesgo de presentar un diagnóstico de cáncer de próstata agresivo fue mayor en los hombres con las concentraciones plasmáticas de selenio más altas (riesgo relativo, 1,35; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,99–1,84).[25]

Se han explorado diversas vías moleculares con el fin de comprender mejor la relación entre las concentraciones sanguíneas de selenio y la formación del cáncer de próstata. En el estudio EPIC-Heidelberg se observó que el riesgo de cáncer de próstata se relacionó con polimorfismos de los genes de las enzimas que contienen selenio, GPX1 y SEP15.[23] En otro estudio de muestras de ADN obtenidas del estudio EPIC-Heidelberg, se indicó que el riesgo de cáncer de próstata quizás esté relacionado con algún polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en los genes de la tiorredoxina–reductasa y selenoproteína K, así como con la situación del selenio.[26] En un estudio de 2012 se investigó la relación entre las variantes génicas de las selenoenzimas y el riesgo de cáncer de próstata y mortalidad específica por este tipo de cáncer. Entre los SNP analizados, solo GPX1 rs3448 se relacionó con riesgo general de cáncer de próstata.[27]

En un análisis retrospectivo en pacientes con cáncer de próstata y controles sanos, se observó una relación entre cáncer de próstata agresivo y concentraciones bajas de selenio y SEPP.[28] En el Physicians' Health Study se evaluó la relación de los SNP del gen SEPP (SEPP1) con el riesgo de cáncer de próstata y la supervivencia. La incidencia de cáncer de próstata se relacionó en forma significativa con 2 SNP: rs11959466 se relacionó con aumento del riesgo y rs13168440, con disminución del riesgo. Los grados de expresión tumoral del mRNA de SEPP1 fueron más bajos en los hombres con cáncer mortal de próstata que en aquellos con cáncer no mortal.[29] En un estudio, la dirección de la relación entre concentraciones de selenio e incidencia de cáncer de próstata avanzado fue diferente según cuál de los 2 polimorfismos del gen que codifica la enzima MnSOD presentara el paciente. En los hombres con genotipo alanina-alanina (AA), las concentraciones más altas de selenio se relacionaron con disminución del riesgo de aparición de una enfermedad agresiva, mientras que se observó lo contrario en los hombres con un alelo valina (V).[25]

En un análisis del Health Professionals Follow-Up Study de 4459 hombres con diagnóstico inicial de cáncer de próstata, se observó que la administración diaria de 140 μg o más de un suplemento de selenio después del diagnóstico de cáncer de próstata no metastásico aumentaba el riesgo de mortalidad por este tipo cáncer. Los autores recomendaron tener cuidado con el consumo de suplementos de selenio en hombres con cáncer de próstata. El riesgo de muerte por cáncer de próstata aumentó en todos los grados de consumo de selenio. Los hombres que consumieron suplementos de selenio de 1 a 24 μg/día, 25 a 139 μg/día y 140 μg/día o más, presentaron aumento de 1,18 veces (IC 95 %, 0,73–1,91), 1,33 veces (IC 95 %, 0,77–2,30) y 2,60 veces (IC 95 %, 1,44–4,70), respectivamente, en el riesgo de mortalidad en comparación con quienes no consumieron selenio (P para la_tendencia = 0,001). Los autores notificaron que no hubo significación estadística en la relación entre el consumo de suplementos de selenio y la recurrencia bioquímica, la mortalidad por enfermedades cardiovasculares o la mortalidad en general.[30]

En resumen, estos estudios epidemiológicos presentan un panorama controvertido. En algunos estudios se observó que las concentraciones más altas de selenio estaban relacionadas con un menor riesgo de cáncer de próstata; en otros se percibió una correlación entre las concentraciones más altas de selenio y el cáncer de próstata más agresivo. Las diferencias genéticas en el gen SEPP explican las diferentes respuestas al selenio.

Estudios de intervención

En los estudios de intervención se ha evaluado la eficacia del selenio en la prevención y el tratamiento del cáncer de próstata.

Prevención

En un estudio se asignaron al azar a 60 hombres adultos sanos para recibir a diario placebo o suplementos con 200 µg de glicinato de selenio durante 6 semanas. Se obtuvieron muestras de sangre al principio y al final del estudio. Los hombres que recibieron suplementos de selenio presentaron un aumento significativo en la actividad de 2 enzimas sanguíneas de selenio y disminución significativa del antígeno prostático específico (PSA) al final del estudio, en comparación con los hombres del grupo de placebo.[31]

En un metanálisis publicado en 2012 se revisaron estudios en seres humanos sobre la relación entre el consumo y la dotación de selenio y el riesgo de cáncer de próstata. En los resultados se indicó una relación entre un riesgo bajo de cáncer de próstata y un intervalo estrecho en la dotación de selenio (concentraciones plasmáticas de selenio de hasta 170 ng/ml y concentraciones de selenio en uñas de los pies de 0,85 a 0,94 µg/g).[32]

Sin embargo, en 2013 se notificaron los resultados de un ensayo clínico, aleatorizado y controlado con placebo de fase III. En el ensayo se investigó el efecto de la administración de suplementos de selenio sobre la incidencia de cáncer de próstata en hombres con riesgo alto de la enfermedad. Se asignaron al azar a los participantes (N = 699) para recibir a diario placebo o 1 de 2 dosis de levadura con contenido alto en selenio (200 µg/día o 400 µg/día). Se hizo un seguimiento a los participantes cada 6 meses por hasta 5 años. La administración de suplementos de selenio, en comparación con la administración de placebo, no afectó la incidencia de cáncer de próstata o la velocidad del PSA.[33] En otro estudio se evaluó a hombres con neoplasia prostática intraepitelial de grado alto (NPIGA) a los que se asignó al azar para recibir a diario placebo o 200 µg de selenio durante 3 años, o hasta un diagnóstico de cáncer de próstata. En los resultados también se indicó que la administración de suplementos de selenio no afectó el riesgo de cáncer de próstata.[34]

En una revisión de Cochrane de 2018 en la que se evaluó el papel del selenio en la prevención del cáncer, se consolidaron estos estudios en un metanálisis y se observó que existía un riesgo relativo de 1,01 (IC 95 %, 0,90–1,14) cuando se revisaron 4 estudios sobre el cáncer de próstata en los que participaron 18 942 pacientes.[35]

Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)

A partir de los hallazgos de estudios anteriores,[8,36] los Institutos Nacionales de la Salud iniciaron en 2001 un gran ensayo clínico multicéntrico, Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), con el fin de estudiar los efectos del selenio y la vitamina E en la formación del cáncer de próstata. SELECT fue un ensayo de fase III, aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado con placebo y de base poblacional.[37] Se asignaron al azar más de 35 000 hombres, de 50 años o más y provenientes de más de 400 centros de estudio en los Estados Unidos y Puerto Rico, para recibir a diario vitamina E (acetato de tocoferol α, 400 UI cada día) con un placebo, selenio (L-selenometionina, 200 µg/día) con un placebo, vitamina E con selenio o 2 placebos durante 7 a 12 años. El criterio principal de valoración de este ensayo clínico fue la incidencia del cáncer de próstata.[37]

Los resultados iniciales del ensayo SELECT se publicaron en 2009. No se presentaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de cáncer de próstata en los 4 grupos de tratamiento. En el grupo de vitamina E sola, el aumento en las tasas de cáncer de próstata no fue significativo (P = 0,06); en el grupo de selenio solo, se observó un aumento en la incidencia de diabetes mellitus que no fue significativo (P = 0,16). De acuerdo con estos resultados, el comité de vigilancia de datos e inocuidad recomendó que los participantes suspendieran el consumo de los suplementos del estudio.[38]

Los resultados actualizados del ensayo SELECT se publicaron en 2011. Se observó que la tasa de detección de cáncer de próstata fue significativamente mayor en el grupo de vitamina E sola (P = 0,008), en comparación con el grupo de placebo, lo que equivale a un aumento del 17 % en el riesgo de cáncer de próstata. También se observó una mayor incidencia del cáncer de próstata en los hombres que recibieron selenio que en los hombres que tomaron placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.[39]

Se han propuesto varias explicaciones, como la dosis y la forma de vitamina E utilizada en el ensayo, así como la forma específica del selenio elegida para el estudio. En el ensayo SELECT se usó L-selenometionina, mientras que en los estudios anteriores se había utilizado selenito y levadura selenizada. Los investigadores del ensayo SELECT eligieron la selenometionina por ser el componente más importante de la levadura selenizada y debido a su absorción corporal baja, lo que resulta en depósitos de selenio más bajos.[40] Además, hubo preocupación en cuanto a la consistencia del producto con levadura con contenido alto en selenio.[41] No obstante, la selenometionina participa en la síntesis de proteínas en general y tiene numerosos metabolitos, como el metilselenol, que quizás tengan efectos antitumorales.[42,43]

En 2 estudios por subgrupos de casos-cohorte de participantes del ensayo SELECT se analizaron las concentraciones de selenio en las uñas de los pies. No se observó ninguna relación entre el riesgo de cáncer de próstata y la concentración total de selenio cuando no se administraron suplementos. La administración de suplementos de selenio en el ensayo SELECT no afectó el riesgo de cáncer de próstata en los hombres con bajos valores iniciales de selenio, pero se observó que en aquellos con los valores iniciales más altos del mineral el riesgo de cáncer de próstata de grado alto aumentó en un 91 % (P = 0,007). Los autores concluyeron que los hombres deben evitar recibir suplementos de selenio en dosis que excedan la ingesta alimentaria recomendada.[44]

Para complicar este panorama, en una colaboración internacional se recopilaron y se volvieron a analizar los datos de 15 estudios en los que se investigó la relación entre las concentraciones de selenio en la sangre y las uñas de los pies, y el riesgo de cáncer de próstata.[45] En el análisis de 6497 hombres con cáncer de próstata y 8107 controles, la concentración de selenio sanguíneo no se relacionó con el riesgo total de cáncer de próstata, pero la concentración alta de selenio en la sangre se asoció con un riesgo más bajo de enfermedad agresiva. La concentración de selenio en las uñas de los pies se relacionó de manera inversa con el riesgo total de cáncer de próstata (oportunidad relativa, 0,29; IC 95 %, 0,22–0,40; P para la_tendencia < 0,001), que incluyó tanto la enfermedad agresiva como la que no lo era.

En un estudio de casos en una cohorte del ensayo SELECT de 1434 hombres que se sometieron al análisis de los SNP en 21 genes, los investigadores hallaron fundamentos para la hipótesis de que las variantes genéticas de los genes que participan en el metabolismo y el transporte de selenio y vitamina E podrían influir en el riesgo del cáncer de próstata general o de grado alto, y que la suplementación con selenio o vitamina E podrían modificar la respuesta de cada persona frente a estos riesgos.[46]

En resumen, los datos del ensayo SELECT no aportaron pruebas de que el selenio, cuando se administra a poblaciones no seleccionadas, disminuya el riesgo de cáncer de próstata. En análisis posteriores, se ha demostrado que las concentraciones de selenio iniciales influyen en los resultados de la suplementación con selenio, aunque la evidencia sigue siendo controvertida. La nueva evidencia indica que los SNP en los genes relacionados con el selenio y el cáncer de próstata con probabilidad modifican el efecto de los suplementos de selenio. Se necesita más investigación más para comprender mejor los beneficios o perjuicios para los pacientes de la administración de suplementos de selenio.

Hasta el momento, la literatura más reciente demuestra que, cuando se administra a una población no seleccionada, el selenio no tiene ningún efecto significativo ni en la prevención del cáncer de próstata ni en las concentraciones del PSA.

Tratamiento

En un estudio se evaluó la función potencial del selenio en los pacientes de cáncer de próstata sometidos a vigilancia activa. Se evaluaron 140 pacientes que se asignaron al azar para recibir a diario selenio en dosis bajas (200 µg/día), dosis altas (800 µg/día) o placebo, hasta por 5 años. El selenio se administró en forma de levadura selenizada. En los resultados no se observaron diferencias significativas en la velocidad del PSA entre los grupos de tratamiento. De manera preocupante, los hombres que recibieron dosis altas de selenio y que tenían las concentraciones plasmáticas de selenio más altas al inicio presentaron una mayor velocidad del PSA que la del grupo de placebo. El efecto de los suplementos de selenio sobre la velocidad del PSA no fue significativo en los hombres con las concentraciones iniciales de selenio más bajas.[47]

En otro estudio se examinó el papel potencial del selenio en el entorno adyuvante. Se asignaron al azar pacientes con cáncer de próstata para recibir a diario una combinación de suplementos de silimarina (570 mg) y selenometionina (240 µg) o placebo durante 6 meses después de una prostatectomía radical. Aunque los grupos no presentaron cambios en las concentraciones del PSA después de 6 meses, aquellos participantes que recibieron suplementos informaron sobre mejoras de calidad de vida y presentaron reducción de colesterol total y de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.[48]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

La administración de suplementos de selenio se toleró bien en muchos estudios clínicos. En dos ensayos publicados, no se encontraron diferencias de efectos adversos en los grupos de placebo y tratamiento.[33,47] No obstante, en el ensayo SELECT, la administración de suplementos se relacionó con un aumento no significativo en la incidencia de diabetes mellitus (P = 0,08).[38]

Referencias:

1. Brown KM, Arthur JR: Selenium, selenoproteins and human health: a review. Public Health Nutr 4 (2B): 593-9, 2001.
2. Tanguy S, Grauzam S, de Leiris J, et al.: Impact of dietary selenium intake on cardiac health: experimental approaches and human studies. Mol Nutr Food Res 56 (7): 1106-21, 2012.
3. Mordan-McCombs S, Brown T, Zinser G, et al.: Dietary calcium does not affect prostate tumor progression in LPB-Tag transgenic mice. J Steroid Biochem Mol Biol 103 (3-5): 747-51, 2007.
4. Bodnar M, Konieczka P, Namiesnik J: The properties, functions, and use of selenium compounds in living organisms. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 30 (3): 225-52, 2012.
5. Sunde RA: Selenium. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. Informa Healthcare, 2010, pp 711-8.
6. Boosalis MG: The role of selenium in chronic disease. Nutr Clin Pract 23 (2): 152-60, 2008 Apr-May.
7. Davis CD, Tsuji PA, Milner JA: Selenoproteins and cancer prevention. Annu Rev Nutr 32: 73-95, 2012.
8. Clark LC, Combs GF, Turnbull BW, et al.: Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 276 (24): 1957-63, 1996.
9. Pinto JT, Sinha R, Papp K, et al.: Differential effects of naturally occurring and synthetic organoselenium compounds on biomarkers in androgen responsive and androgen independent human prostate carcinoma cells. Int J Cancer 120 (7): 1410-7, 2007.
10. Lunøe K, Gabel-Jensen C, Stürup S, et al.: Investigation of the selenium metabolism in cancer cell lines. Metallomics 3 (2): 162-8, 2011.
11. Kong L, Yuan Q, Zhu H, et al.: The suppression of prostate LNCaP cancer cells growth by Selenium nanoparticles through Akt/Mdm2/AR controlled apoptosis. Biomaterials 32 (27): 6515-22, 2011.
12. Sarveswaran S, Liroff J, Zhou Z, et al.: Selenite triggers rapid transcriptional activation of p53, and p53-mediated apoptosis in prostate cancer cells: Implication for the treatment of early-stage prostate cancer. Int J Oncol 36 (6): 1419-28, 2010.
13. Xiang N, Zhao R, Zhong W: Sodium selenite induces apoptosis by generation of superoxide via the mitochondrial-dependent pathway in human prostate cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol 63 (2): 351-62, 2009.
14. Kandaş NO, Randolph C, Bosland MC: Differential effects of selenium on benign and malignant prostate epithelial cells: stimulation of LNCaP cell growth by noncytotoxic, low selenite concentrations. Nutr Cancer 61 (2): 251-64, 2009.
15. Niskar AS, Paschal DC, Kieszak SM, et al.: Serum selenium levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Biol Trace Elem Res 91 (1): 1-10, 2003.
16. Takata Y, Morris JS, King IB, et al.: Correlation between selenium concentrations and glutathione peroxidase activity in serum and human prostate tissue. Prostate 69 (15): 1635-42, 2009.
17. Waters DJ, Shen S, Kengeri SS, et al.: Prostatic response to supranutritional selenium supplementation: comparison of the target tissue potency of selenomethionine vs. selenium-yeast on markers of prostatic homeostasis. Nutrients 4 (11): 1650-63, 2012.
18. Li GX, Lee HJ, Wang Z, et al.: Superior in vivo inhibitory efficacy of methylseleninic acid against human prostate cancer over selenomethionine or selenite. Carcinogenesis 29 (5): 1005-12, 2008.
19. Holmstrom A, Wu RT, Zeng H, et al.: Nutritional and supranutritional levels of selenate differentially suppress prostate tumor growth in adult but not young nude mice. J Nutr Biochem 23 (9): 1086-91, 2012.
20. Wang L, Bonorden MJ, Li GX, et al.: Methyl-selenium compounds inhibit prostate carcinogenesis in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model with survival benefit. Cancer Prev Res (Phila) 2 (5): 484-95, 2009.
21. Zhang J, Wang L, Anderson LB, et al.: Proteomic profiling of potential molecular targets of methyl-selenium compounds in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model. Cancer Prev Res (Phila) 3 (8): 994-1006, 2010.
22. Gundimeda U, Schiffman JE, Chhabra D, et al.: Locally generated methylseleninic acid induces specific inactivation of protein kinase C isoenzymes: relevance to selenium-induced apoptosis in prostate cancer cells. J Biol Chem 283 (50): 34519-31, 2008.
23. Steinbrecher A, Méplan C, Hesketh J, et al.: Effects of selenium status and polymorphisms in selenoprotein genes on prostate cancer risk in a prospective study of European men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (11): 2958-68, 2010.
24. Muecke R, Klotz T, Giedl J, et al.: Whole blood selenium levels (WBSL) in patients with prostate cancer (PC), benign prostatic hyperplasia (BPH) and healthy male inhabitants (HMI) and prostatic tissue selenium levels (PTSL) in patients with PC and BPH. Acta Oncol 48 (3): 452-6, 2009.
25. Chan JM, Oh WK, Xie W, et al.: Plasma selenium, manganese superoxide dismutase, and intermediate- or high-risk prostate cancer. J Clin Oncol 27 (22): 3577-83, 2009.
26. Méplan C, Rohrmann S, Steinbrecher A, et al.: Polymorphisms in thioredoxin reductase and selenoprotein K genes and selenium status modulate risk of prostate cancer. PLoS One 7 (11): e48709, 2012.
27. Geybels MS, Hutter CM, Kwon EM, et al.: Variation in selenoenzyme genes and prostate cancer risk and survival. Prostate 73 (7): 734-42, 2013.
28. Meyer HA, Hollenbach B, Stephan C, et al.: Reduced serum selenoprotein P concentrations in German prostate cancer patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 (9): 2386-90, 2009.
29. Penney KL, Li H, Mucci LA, et al.: Selenoprotein P genetic variants and mrna expression, circulating selenium, and prostate cancer risk and survival. Prostate 73 (7): 700-5, 2013.
30. Kenfield SA, Van Blarigan EL, DuPre N, et al.: Selenium supplementation and prostate cancer mortality. J Natl Cancer Inst 107 (1): 360, 2015.
31. Zhang W, Joseph E, Hitchcock C, et al.: Selenium glycinate supplementation increases blood glutathione peroxidase activities and decreases prostate-specific antigen readings in middle-aged US men. Nutr Res 31 (2): 165-8, 2011.
32. Hurst R, Hooper L, Norat T, et al.: Selenium and prostate cancer: systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 96 (1): 111-22, 2012.
33. Algotar AM, Stratton MS, Ahmann FR, et al.: Phase 3 clinical trial investigating the effect of selenium supplementation in men at high-risk for prostate cancer. Prostate 73 (3): 328-35, 2013.
34. Marshall JR, Tangen CM, Sakr WA, et al.: Phase III trial of selenium to prevent prostate cancer in men with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: SWOG S9917. Cancer Prev Res (Phila) 4 (11): 1761-9, 2011.
35. Vinceti M, Filippini T, Del Giovane C, et al.: Selenium for preventing cancer. Cochrane Database Syst Rev 1: CD005195, 2018.
36. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 330 (15): 1029-35, 1994.
37. Klein EA: Selenium and vitamin E cancer prevention trial. Ann N Y Acad Sci 1031: 234-41, 2004.
38. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 301 (1): 39-51, 2009.
39. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al.: Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 306 (14): 1549-56, 2011.
40. Lippman SM, Goodman PJ, Klein EA, et al.: Designing the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). J Natl Cancer Inst 97 (2): 94-102, 2005.
41. Ledesma MC, Jung-Hynes B, Schmit TL, et al.: Selenium and vitamin E for prostate cancer: post-SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) status. Mol Med 17 (1-2): 134-43, 2011 Jan-Feb.
42. Hatfield DL, Gladyshev VN: The Outcome of Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) reveals the need for better understanding of selenium biology. Mol Interv 9 (1): 18-21, 2009.
43. Ohta Y, Kobayashi Y, Konishi S, et al.: Speciation analysis of selenium metabolites in urine and breath by HPLC- and GC-inductively coupled plasma-MS after administration of selenomethionine and methylselenocysteine to rats. Chem Res Toxicol 22 (11): 1795-801, 2009.
44. Kristal AR, Darke AK, Morris JS, et al.: Baseline selenium status and effects of selenium and vitamin e supplementation on prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 106 (3): djt456, 2014.
45. Allen NE, Travis RC, Appleby PN, et al.: Selenium and Prostate Cancer: Analysis of Individual Participant Data From Fifteen Prospective Studies. J Natl Cancer Inst 108 (11): , 2016.
46. Chan JM, Darke AK, Penney KL, et al.: Selenium- or Vitamin E-Related Gene Variants, Interaction with Supplementation, and Risk of High-Grade Prostate Cancer in SELECT. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 25 (7): 1050-1058, 2016.
47. Stratton MS, Algotar AM, Ranger-Moore J, et al.: Oral selenium supplementation has no effect on prostate-specific antigen velocity in men undergoing active surveillance for localized prostate cancer. Cancer Prev Res (Phila) 3 (8): 1035-43, 2010.
48. Vidlar A, Vostalova J, Ulrichova J, et al.: The safety and efficacy of a silymarin and selenium combination in men after radical prostatectomy - a six month placebo-controlled double-blind clinical trial. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 154 (3): 239-44, 2010.

Soja

Aspectos generales

Esta sección contiene la siguiente información clave:

• Los alimentos con soja (por ejemplo, leche de soja, miso, tofu y harina de soja) contienen fitoquímicos que tal vez ofrecen beneficios para la salud. Entre ellos, las isoflavonas de soja han sido el centro de interés de la mayor parte de la investigación.
• Las isoflavonas son fitoestrógenos. Las principales isoflavonas de las semillas de soja son la genisteína (la más abundante), la daidzeína y la gliciteína.
• La genisteína afecta los componentes de varias vías relacionadas con proliferación y multiplicación de células de cáncer de próstata, como las vías de COX-2 /prostaglandinas, factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento similar a la insulina (IGF).
• En algunos estudios preclínicos se indicó que los efectos de varias isoflavonas podrían ser mayores que los de una sola isoflavona.
• En algunos estudios con animales se describió que la soja y genisteína presentan efectos de prevención del cáncer de próstata; sin embargo, en otros estudios con animales se encontraron resultados contradictorios en cuanto a los efectos beneficiosos de la genisteína sobre las metástasis de cáncer de próstata.
• En general, en los estudios epidemiológicos se ha encontrado que el consumo elevado de alimentos con soja no fermentada se relaciona con disminución del riesgo de cáncer de próstata.
• Los ensayos clínicos de fase inicial sobre las isoflavonas, la soja y los productos de soja para la prevención y el tratamiento del cáncer de próstata se han limitado a estudiar intervenciones de relativamente corta duración y tamaños de muestra con potencia estadística baja. Estos estudios se enfocaron en poblaciones heterogéneas de pacientes de cáncer de próstata (con enfermedad de riesgo alto en estadio temprano o tardío) y varias dosis de isoflavonas, soja y productos de soja; no se comprobó que redujeran la progresión del cáncer de próstata.
• En otros ensayos de evaluación de la función de las isoflavonas, la soja y los productos de soja para el tratamiento de los efectos secundarios de la terapia de supresión de andrógenos (TSA) no se encontró ninguna mejoría del tratamiento con isoflavonas en comparación con un placebo.
• En general, los pacientes con cáncer de próstata toleran bien los productos de soja. En ensayos clínicos, los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron síntomas gastrointestinales leves.

Información general y antecedentes

La soja, una fuente alimentaria importante y una sustancia medicinal, se ha usado durante siglos en China. La soja se usaba en China como una de las primeras fuentes de alimentación.[1,2] La soja se menciona en el libro titulado Clásico de poesía (Shijing, siglos XI–XVII a. de C.), con su recolección y cultivo. Durante el período de los Estados Guerreros (475–221 a. de C.), la soja se convirtió en uno de los cinco alimentos principales ("los cinco granos") de los chinos. En uno de los libros de medicina china más importante, Canon de medicina interna del emperador Amarillo (Huangdi Neijing, 400 a. de C. y 260 a. de C.), que también contiene información sobre el uso medicinal de la soja, el autor menciona que "se usan cinco granos para nutrir y restablecer el cuerpo". En la medicina tradicional china, se usa la soja para tratar afecciones del riñón; estimular la retención de líquidos y reducir la hinchazón; así como tratar la debilidad, el mareo, la falta de sueño y los sudores nocturnos.

Aunque existen registros sobre el uso de la soja en China que datan del siglo XI a. de C., no fue hasta el siglo XVIII que la planta llegó a Europa y los Estados Unidos. La soja es una planta muy versátil. La semilla de soja se transforma en diversos productos, como leche de soja, miso, tofu, harina y aceite de soja.[3]

Los alimentos con soja contienen varios fitoquímicos que pueden tener beneficios para la salud, pero las isoflavonas son las que han concentrado más atención. Entre las isoflavonas presentes en las semillas de soja, la genisteína es la más abundante y podría tener la mayor actividad biológica.[4] Otras isoflavonas presentes en la soja son la daidzeína y gliciteína.[5] Muchas de estas isoflavonas también se encuentran en otras legumbres y plantas como el trébol rojo.

El intestino absorbe de forma rápida las isoflavonas, que se detectan en el plasma a los 30 minutos del consumo de productos de soja. En estudios se indica que las concentraciones plasmáticas de isoflavonas máximas se suelen alcanzar a las 6 horas del consumo de productos de soja.[6] Las isoflavonas son fitoestrógenos que se unen a los receptores estrogénicos. Se sabe que el tejido prostático expresa el receptor estrogénico β y se demostró que la isoflavona genisteína tiene mayor afinidad de unión al receptor estrogénico β que al α.[7]

La relación entre las isoflavonas y el cáncer de próstata se observó por primera vez en estudios epidemiológicos en los que se demostró un menor riesgo de cáncer de próstata en poblaciones que consumían cantidades considerables de soja en su alimentación.[8,9] En estudios posteriores se evaluó la función de la soja en modelos experimentales y se demostró que tenía propiedades anticancerosas, en especial, propiedades relevantes para la carcinogénesis de la próstata. Estos estudios iniciales derivaron en unos pocos ensayos clínicos con seres humanos sobre el consumo de productos o suplementos de soja que se enfocaron en hombres con cáncer de próstata en diferentes estadios. Aunque en estos estudios se observó una modulación de los criterios de valoración intermedios o biomarcadores indirectos de progresión del cáncer de próstata, los resultados que indican efectos beneficiosos de la soja o sus productos son contradictorios.

Varias empresas distribuyen la soja como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de la soja para el tratamiento del cáncer ni de ninguna otra afección.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

Isoflavonas individuales

En varios estudios de laboratorio sobre los componentes de la soja se han examinado las maneras en que estos componentes afectan las células cancerosas de próstata. En un estudio, se trató a células epiteliales sanas y cancerosas de próstata humana con un vehículo de etanol (portador) o con isoflavonas. El tratamiento con genisteína disminuyó las concentraciones de proteínas y del mRNA de la COX-2 en las células epiteliales sanas y cancerosas más que el tratamiento con vehículo. Además, en las células tratadas con genisteína se observó una disminución de la secreción de prostaglandina E2 (PGE2) y de las concentraciones del mRNA de los receptores de las prostaglandinas EP4 y FP, lo que indica que la genisteína podría tener efectos de quimioprevención mediados por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que promueven la inflamación.[10] En otro estudio se trató a células cancerosas de próstata humana con genisteína o daidzeína. Se observó que las isoflavonas reducen los factores de crecimiento que participan en la angiogénesis (por ejemplo, EGF y IGF-1), así como el gen de la interleucina -8, que está relacionado con la progresión del cáncer. En estos resultados se indicó que es posible que la genisteína y la daidzeína tengan propiedades de quimioprevención.[11] Se observó que la genisteína y la daidzeína disminuyen la proliferación in vitro de células cancerosas de próstata tipo LNCaP y PC-3. No obstante, en el transcurso de las 72 horas de incubación, solo la genisteína afectó el fenotipo dinámico y disminuyó la capacidad de invasión de las células PC-3. Estos resultados significan que la actividad de invasión depende, al menos en forma parcial, de la fluidez de la membrana y que la genisteína quizás ejerza efectos antimetastásicos al cambiar las propiedades mecánicas de las células cancerosas de próstata. No se observaron dichos efectos con la misma dosis de daidzeína.[12]

Combinaciones de isoflavonas

En algunos experimentos se han comparado las isoflavonas individuales y las combinaciones de isoflavonas en las células cancerosas de próstata. En uno de esos estudios, se trató a células cancerosas de próstata humana con extracto de soja (que contenía genisteína, daidzeína y glicitina), genisteína o daidzeína. El extracto de soja produjo apoptosis y detuvo el ciclo celular de las células cancerosas de próstata con una intensidad mayor que los tratamientos con isoflavonas individuales. La genisteína y la daidzeína activaron la apoptosis en las células sanas de hiperplasia prostática benigna (HPB), aunque el extracto de soja no tuvo ningún efecto en estas células. En estos resultados se indica que los productos que contienen una combinación de compuestos activos (por ejemplo, alimentos integrales) quizás sean más eficaces para prevenir el cáncer que los compuestos individuales.[13] Así mismo, en otro estudio se trató a células cancerosas de próstata con genisteína, biocanina A, quercetina, parejas de estos compuestos (por ejemplo, genisteína con quercetina) o los 3 compuestos. Todos los tratamientos disminuyeron la proliferación celular, pero la disminución fue mayor cuando se usó la combinación de genisteína, biocanina A y quercetina. El tratamiento combinado triple indujo más apoptosis en las células cancerosas de próstata que los tratamientos individuales o dobles. En estos resultados se indica que es posible aumentar la eficacia de los compuestos individuales mediante la combinación de fitoestrógenos.[14]

Al menos en un estudio se investigaron los efectos combinados de isoflavonas de soja y curcumina. Se trató a células cancerosas de próstata humana con isoflavonas, curcumina o una combinación de ambas. La combinación de curcumina e isoflavonas fue más eficaz para disminuir las concentraciones del PSA y la expresión del receptor androgénico que la curcumina y las isoflavonas en forma individual.[15]

Estudios con animales

Se han usado modelos animales de cáncer de próstata en los estudios sobre los efectos de la soja y las isoflavonas sobre la enfermedad. Ratones comunes y con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) recibieron alimentación de control y alimentación con genisteína (250 mg genisteína/kg de alimento). Los ratones TRAMP alimentados con genisteína presentaron disminución en la proliferación celular de la próstata, en comparación con los que recibieron la alimentación de control. En los ratones TRAMP se observó que la alimentación complementada con genisteína también disminuyó las concentraciones de ERK-1 y ERK-2 (proteínas esenciales para estimular la proliferación celular) así como los receptores de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR) y los factores de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R), lo que indica que la disminución de estas proteínas puede ser un mecanismo por el que genisteína produce quimioprevención.[16] En otro estudio se alimentó a ratones TRAMP con regímenes de control o complementados con genisteína (250 o 1000 mg de genisteína/kg de alimento), luego de la aparición espontánea de lesiones de neoplasia intraepitelial prostática. Los ratones alimentados con dosis bajas de genisteína presentaron más metástasis de células cancerosas de próstata y mayor expresión de la osteopontina que los que recibieron la alimentación de control o dosis altas de genisteína. En estos resultados se indica que el momento y la dosis del tratamiento con genisteína tal vez afecte los resultados en cáncer de próstata, también se indica que es posible que la genisteína tenga un control bifásico sobre este cáncer.[17]

En un estudio publicado en 2008, ratones atímicos a los que se administraron inyecciones de células cancerosas de próstata humana recibieron alimentaciones de control o complementadas con genisteína (100 o 250 mg de genisteína/kg de alimento). Los ratones alimentados con genisteína presentaron menos metástasis de células cancerosas que los ratones que recibieron alimentación de control, pero no cambió el volumen del tumor primario. Además, en otros datos se indica que la genisteína inhibe las metástasis al afectar el desprendimiento de las células cancerosas.[18]

En cambio, en un estudio publicado en 2011 se describieron más metástasis en los órganos secundarios de los ratones tratados con genisteína que en los tratados con vehículo. En este estudio posterior, los ratones recibieron implantes de xenoinjertos de cáncer de próstata humana y, luego, recibieron mediante administración por sonda tratamiento diario con genisteína disuelta en aceite de maní (cacahuete) (80 o 400 mg genisteína/kg de peso corporal/día) o vehículo de aceite de maní. Además, los ratones tratados con genisteína presentaron una reducción de la apoptosis de células tumorales, en comparación con los tratados con vehículo. En estos resultados se indica que la genisteína tal vez estimule las metástasis en un modelo animal de cáncer de próstata avanzado.[19]

En el cáncer de próstata es frecuente que se utilice radioterapia, pero a pesar del tratamiento la recidiva de la enfermedad es común. Por lo tanto, se podrían obtener resultados más duraderos mediante la combinación de radioterapia con tratamientos adicionales. En un estudio, se trató a células cancerosas de próstata humana con isoflavonas o radiación. Las células tratadas con la combinación de isoflavonas y radiación presentaron una disminución más notable de la supervivencia celular y mayor expresión de las moléculas proapoptóticas que las células tratadas solo con isoflavonas o radiación. Ratones lampiños, que recibieron implantes de células cancerosas de próstata luego, recibieron por sonda tratamiento con genisteína (21,5 mg/kg de peso corporal/día), una mezcla de isoflavonas (50 mg/kg de peso corporal/día, con 43 % de genisteína, 21 % de daidzeína y 2 % de gliciteína) o radiación. La mezcla de isoflavonas fue más eficaz que la genisteína en cuanto a la inhibición del crecimiento tumoral de la próstata y, la combinación de isoflavonas con radiación produjo la mayor inhibición del crecimiento tumoral. Además, los ratones que recibieron las isoflavonas de soja combinadas con radiación no presentaron metástasis en los ganglios linfáticos, que se había observado antes en otros experimentos de combinación de genisteína con radiación. En estos resultados preclínicos se indica que es posible que las mezclas de isoflavonas aumenten la eficacia de la radioterapia en cáncer de próstata.[20]

La salud ósea es una preocupación frecuente durante el tratamiento del cáncer de próstata cuando se usa terapia de supresión de hormonas que se vincula con pérdida de tejido óseo. Se piensa que los compuestos derivados de la soja protegen el tejido óseo porque tienen una afinidad de unión alta por el receptor estrogénico β versus el receptor α. En estudios con animales se observó que la genisteína y la daidzeína evitan o disminuyen la pérdida de tejido óseo en un grado similar al estrógeno sintético. Es posible que las isoflavonas modulen la remodelación ósea por un mecanismo selectivo y de regulación de la expresión génica, y que inhiban la excreción de calcio en la orina, lo que también ayuda a conservar la densidad ósea.[21,22]

Estudios con seres humanos

Los estudios con seres humanos en los que se evalúa el uso de isoflavonas y soja para la prevención y el tratamiento del cáncer de próstata incluyen estudios epidemiológicos y ensayos de fase inicial. En varios estudios clínicos aleatorizados de fase I-II se han examinado la biodisponibilidad, inocuidad y eficacia de las isoflavonas y los productos de soja en la prevención o el tratamiento del cáncer de próstata.[23,24,25] Estos estudios abarcaron una variedad amplia de poblaciones de participantes, incluso hombres con riesgo alto; poblaciones de pacientes de cáncer de próstata (enfermedad localizada y en estadio tardío); diversas dosis de isoflavonas, soja y productos de soja; y tuvieron limitaciones relacionadas con una duración relativamente corta de los períodos de observación o intervención, además de tamaños de muestra con potencia estadística baja.

Estudios epidemiológicos

En 2018 se notificó un metanálisis sobre estudios de consumo de alimentos con soja y riesgo de cáncer de próstata. En los resultados de este metanálisis se indicó que el consumo elevado de alimentos con soja no fermentada (por ejemplo, tofu o leche de soja) podría disminuir de manera significativa el riesgo de cáncer de próstata. No se estableció ninguna relación entre el consumo de alimentos con soja fermentada, la ingesta total de isoflavonas y la concentración de isoflavonas con la reducción del riesgo de cáncer de próstata.[26] No obstante, hay tener cautela al interpretar los datos de estos estudios de población debido a que se basaron en datos autonotificados y se obtuvieron mediante diversos instrumentos de recopilación de datos alimentarios con sesgo de recuerdo; también se estudiaron muchas formas individuales y combinadas de isoflavonas, suplementos de soja y alimentos con soja. Además, en estos estudios no se tuvieron en cuenta otras variables de confusión de tipo genético o de comportamiento que quizás afecten el riesgo de cáncer de próstata.

Estudios de prevención

Se han completado muy pocos ensayos aleatorizados controlados con placebo en los que se evalúen los efectos de las isoflavonas o la soja en la prevención de la progresión del cáncer de próstata (consultar el Cuadro 3). En estos estudios participaron hombres con resultados negativos en biopsias de próstata y concentraciones séricas elevadas del antígeno prostático específico (PSA) (2,5–10 μg/ml al inicio). La intervención duró entre 6 meses [15] y 1 año [27,28], y se usaron diversas formulaciones de isoflavonas derivadas de la soja [15,27] y el trébol rojo.[28] En un ensayo, en el que no se observó ningún cambió en la concentración sérica del PSA después de la intervención con isoflavonas, se advirtió una reducción en la progresión del cáncer de próstata después de 1 año en un subgrupo de hombres mayores de 65 años. No se notificaron efectos tóxicos relacionados con el tratamiento, excepto efectos adversos de leves a moderados.

Cuadro 3. Ensayos aleatorizados controlados con placebo sobre el uso de isoflavonas o soja para la prevención del cáncer de próstata^a

Referencia	Dosis de isoflavonas	Grupos de tratamiento (inscritos; tratados; grupo de control de placebo o sin tratamiento)	Duración de la intervención		Efectos tóxicos	Resultados	Niveles de evidencia científica b
ALT = alanina–transaminasa; AST =aspartato–transaminasa; PSA = antígeno prostático específico.
a Hombres con resultado negativo en la biopsia y concentración del PSA elevada de 10 μg/ml.
b Según la evidencia más sólida, el tratamiento en estudio es eficaz o mejora el bienestar de los pacientes de cáncer. Para obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica y los puntajes, consultar el resumen Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
[15]	Isoflavonas de soja (40 mg/día; con 66 % de daidzeína, 24 % de glicitina y 10 % de genisteína) y curcumina (100 mg/día) versus placebo	85; 43; 42	6 meses		No se produjeronefectos adversossignificativos en los grupos de placebo o de suplementos; un participante del grupo de placebo presentódiarreagrave durante el ensayo y a continuación abandonó el estudio	Disminución del PSA sérico (P< 0,05)	1iDii
[28]	60 mg/día de extracto de isoflavona de trébol rojo	20; 20; ninguno	12 meses		Aumento significativo en la ALT y AST después de 3 meses (P< 0,001)	Disminución del PSA sérico (P< 0,05)	2Dii
[27]	60 mg/día de isoflavonas	158; 78; 80	12 meses		Dos pacientes presentaron efectos adversos de grado 3, uno en el grupo de isoflavonas presentó estenosis de laarteriailiaca y otro en el grupo de placebo presentóíleo; los otros efectos adversos fueron de intensidad leve	Disminución en la incidencia de cáncer de próstata en hombres mayores de 65 años que usaron isoflavonas (P< 0,05)	1iDi

Tratamiento del cáncer de próstata

En los ensayos clínicos de evaluación de las isoflavonas, los suplementos de soja y los productos derivados de la soja (consultar el Cuadro 4 y el Cuadro 5) para el tratamiento del cáncer de próstata localizado antes de una prostatectomía radical se usaron diseños de oportunidad (desde la biopsia hasta la prostatectomía). Estos ensayos se enfocaron de manera principal en la evaluación de los marcadores biológicos séricos y tisulares que intervienen en la progresión del cáncer de próstata, la biodisponibilidad en los tejidos plasmáticos y prostáticos, y los efectos tóxicos de varias dosis. Los ensayos fueron de tamaño pequeño y corta duración. Estos ensayos son útiles para orientar el diseño de ensayos clínicos más grandes con adecuada potencia en el futuro, pero proporcionan datos inadecuados para orientar la práctica clínica.

Isoflavonas

Cuadro 4. Ensayos aleatorizados controlados con placebo sobre el uso de isoflavonas antes de la prostatectomía en hombres con cáncer de próstata localizado

Referencia	Dosis de isoflavonas	Grupos de tratamiento (inscritos; tratados; grupo de control de placebo o sin tratamiento)	Duración de la intervención	Efectos tóxicos		Resultados	Niveles de evidencia científicaa
RA = receptor androgénico; PSA = antígeno prostático específico.
a Según la evidencia más sólida, el tratamiento en estudio es eficaz o mejora el bienestar de los pacientes de cáncer. Para obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica y los puntajes, consultar el resumen Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
[29]	30 mg/día de genisteína	54; 23; 24	3–6 semanas	Los efectos adversos clínicos fueron de grado 1 (leve); se registraron 2 efectos adversos bioquímicos, ambos en el grupo de genisteína (1 de aumento en la lipasa sérica, el otro de aumento en labilirrubinasérica) potencialmente relacionados con lasustancia en estudio		Disminución del PSA sérico (P< 0,05), disminución delcolesteroltotalP y aumento de la genisteína plasmática (P< 0,001)	1iDiii
[30]	Cápsulasde isoflavona de soja (isoflavonas totales, 80 mg/día)	86; 42; 44	6 semanas	Todos los efectos adversos fueron de grado 1 (leve)		Los cambios en la testosterona sérica total, la testosterona libre, el estrógeno total, el estradiol, el PSA y el colesterol total en el grupo tratado con isoflavona, en comparación con el grupo que recibió placebo no fueronestadísticamente significativos	1iDii
[31]	Suplemento que contiene 450 mg de genisteína, 300 mg de daidzeína y otras isoflavonas/día versus placebo seguido de tratamiento sin anonimato	53; 28; 25	6 meses de intervención seguidos de 6 meses de tratamiento sin anonimato (vigilancia activa)	No evaluado		Aumento significativo de la genisteína y daidzeína séricas, sin cambios significativos en el PSA sérico	1iDii
[32,33]	Comprimidos de isoflavona (60 mg/día)	60; 25; 28	4–12 semanas	Los efectos adversos fueron de grado I y II en ambos grupos; 2 efectos se clasificaron como de grado III en el grupo de tratamiento y se determinó que no estaban relacionados con la isoflavona (síntomas constitucionales defiebrerelacionada con unainfección vírica)		Aumento de las isoflavonas plasmáticas (P< 0,001) en el grupo tratado con isoflavona versus placebo; las concentraciones plasmáticas más altas de las isoflavonas daidzeína (P = 0,02) y genisteína (P = 0,01) estuvieron inversamente relacionadas con cambios en el PSA sérico	1iDii
[32,34]	Cápsulas de isoflavona 40, 60 u 80 mg	45;12 (40 mg), 11 (60 mg), 10 (80 mg); 11	27–33 días	Los efectos adversos fueron de grado I-II		Aumento de las concentraciones plasmáticas de isoflavonas en todas las dosis de tratamiento; aumento del estradiol sérico total (P = 0,02) en el grupo tratado con 40 mg de isoflavona versus placebo; aumento de la concentración sérica libre de testosterona en el grupo tratado con 60 mg de isoflavona (P = 0,003).	1iiDii
[35]	Colecalciferol(vitamina D3) 200 000UIy genisteína (G-2535) 600 mg/d	15; 7; 8	21–28 días	Se presentaron efectos adversos en 4 pacientes en el grupo de placebo y 5 pacientes en el grupo de vitamina D y genisteína		Aumento de la expresión del RA (P< 0,05); sin otros hallazgos significativos	1iiDii

Proteína de soja o productos de soja integral

Cuadro 5. Ensayos aleatorizados controlados con placebo sobre el uso de proteína o productos de soja antes de la prostatectomía en hombres con cáncer de próstata localizado

Referencia	Dosis de la intervención	Grupos de tratamiento (inscritos; tratados; grupo de control de placebo o sin tratamiento)	Duración de la intervención		Efectos tóxicos	Resultados	Niveles de evidencia científicaa
COX = ciclooxigenasa; GI = gastrointestinal; PSA = antígeno prostático específico.
a Según la evidencia más sólida, el tratamiento en estudio es eficaz o mejora el bienestar de los pacientes de cáncer. Para obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica y los puntajes, consultar el resumen Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
[36]	Suplemento de soja con 60 mg de isoflavona versus suplemento de placebo	60; 29; 30	12 semanas		Se presentaron 9 efectos tóxicos gastrointestinales de grado I-II en el grupo de placebo y 8 en el grupo de isoflavona	Sin hallazgos significativos	1iDii
[37]	Suplementos de soja (3 comprimidos de 27,2 mg/día; cada comprimido con 10,6 mg de genisteína, 13,3 mg de daidzeína y 3,2 mg de gliciteína) o placebo	19; 11; 8	2 semanas antes de laoperación		No evaluado	Concentraciones de isoflavona más altas (x6) en el tejido que en el suero después del tratamiento con los suplementos de soja	1iDiii
[38]	Suplementos de isoflavonas de soja (isoflavonas totales, 160 mg/día con 64 mg de genisteína, 63 mg de daidzeína y 34 mg de gliciteína)	33; 17; 16	12 semanas		No evaluado	No hubo ninguna diferencia significativa entres los grupos	1iDii
[39]	Soja (fitoestrógenos altos), soja ylinaza(fitoestrógenos altos), o trigo (fitoestrógenos bajos)	29; 8 (soja), 10 (soja y linaza); 8 (trigo)	8–12 semanas		No evaluado	Reducción dePSA total(P = 0,02); porcentaje de cambio en el cociente del PSA libre/total (P = 0,01); porcentaje de cambio en el índice de andrógenos libres (P = 0,04)	1iDii
[10]	Suplemento de isoflavona de soja (81,6 mg/día de isoflavonas) o placebo	25; 13; 12	2 semanas antes de la operación (piloto)		No evaluado	Disminución de las concentraciones de mRNA de COX-2 (P< 0,01); aumento de las concentraciones de AmRNA de p21 (P< 0,01) en las muestras de prostatectomía obtenidas del grupo que recibió suplementos de soja en comparación con el grupo de placebo	1iDii

Isoflavonas y productos de soja para la recidiva bioquímica después del tratamiento

En otros estudios se examinó la función de las isoflavonas y los productos de soja en pacientes de cáncer de próstata con recidiva bioquímica después del tratamiento. Sin embargo, en estos estudios de fase inicial no se observaron cambios significativos en el PSA sérico ni el tiempo de duplicación del PSA, [40,41,42,43] y en un estudio se indicó que la modulación de los marcadores biológicos sistémicos solubles y celulares es congruente con una reducción de la inflamación e inhibición de las células supresoras mieloides [43] (consultar el Cuadro 6).

Cuadro 6. Ensayos clínicos sobre el uso de soja y productos de soja en hombres sometidos a vigilancia activa o con recidiva bioquímica después del tratamiento del cáncer de próstata

Referencia	Diseño del ensayo	Dosis	Duración de la intervención	Grupos de tratamiento (inscritos; tratados; grupo de control de placebo o sin tratamiento)	Efectos tóxicos	Resultados	Niveles de evidencia científicaa
GCP = polisacárido combinado con genisteína; GI = gastrointestinal; ECA = ensayo controlado aleatorizado.
a Según la evidencia más sólida, el tratamiento en estudio es eficaz o mejora el bienestar de los pacientes de cáncer. Para obtener más información sobre el análisis de los niveles de evidencia científica y los puntajes, consultar el resumen Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
[40]	No aleatorizado	Bebidas de soja diarias (cerca de 65–90 mg de isoflavonas)	6 meses	34; 29; ninguno	Los efectos adversos incluyeron efectos secundarios gastrointestinales leves	No se observaron hallazgos estadísticamente significativos en el PSA o el tiempo de duplicación del PSA	2C
[41]	Sin anonimato	Leche de soja 3 veces/día (isoflavonas, 141 mg/día)	12 meses	20; 20; ninguno	Los datos de toxicidad no son detallados, los efectos tóxicos gastrointestinales (hecesdiarreicas) fueron la queja más común en un pequeño número de los hombres del grupo de polisacárido combinado con genisteína (GCP)	Sin cambios estadísticamente significativos en el PSA sérico	2Dii
[42]	ECA	Bebida en polvo que contiene aislado de proteína de soja (20 g proteína) o caseinato de calcio	2 años	177; 87; 90	Todos los efectos adversos fueron de grado I-II; no hubo diferencias en los efectos adversos entre los 2 grupos	Sin cambios significativos en el PSA sérico	1iDii
[43]	ECA	Dos tajadas de pan de soja con 68 mg/día de isoflavonas de soja o pan de soja con almendra en polvo	56 días	32; 25; ninguno	Los grupos de pan de soja y pan de soja con almendras no presentaron efectos tóxicos de grado 2 ni más graves	Modulación significativa de múltiplescitocinasy quimiocinas plasmáticas	1iiDii

Tratamiento de los efectos secundarios de la terapia de supresión de andrógenos

Con frecuencia se usa la TSA para el cáncer de próstata metastásico y localmente avanzado. Sin embargo, este tratamiento se relaciona con varios efectos secundarios adversos como disfunción sexual, empeoramiento de la calidad de vida, cambios cognitivos y síndrome metabólico. En 3 estudios se examinaron hombres sometidos a TSA que se asignaron al azar para recibir placebo o un suplemento con isoflavonas (bebidas con proteína de soja en polvo, 160 mg/día de isoflavonas) durante 12 semanas. Se notificaron efectos secundarios de la TSA en 2 estudios. En ninguno de los estudios se observó mejoría de los efectos secundarios tras el tratamiento con isoflavonas, en comparación con el placebo.[44,45]

En el tercer ensayo aleatorizado controlado con placebo se evaluaron cambios en la concentración del PSA y marcadores biológicos del metabolismo energético (por ejemplo, concentración sanguínea de glucosa) y de inflamación (por ejemplo, concentración sanguínea de interleucina-6). En este estudio de hombres que recibieron TSA, se asignaron al azar los participantes para recibir suplementos con dosis altas de isoflavonas (en total 160 mg/día de isoflavonas: 64 mg de genisteína, 63 mg de daidzeína y 34 mg de gliciteína) o un placebo durante 12 semanas. En los resultados no se observaron diferencias en las concentraciones del PSA o en los parámetros metabólicos e inflamatorios (por ejemplo, glucosa e interleucina-6).[38]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

En general, las isoflavonas, la soja y los productos de soja se toleraron bien en los ensayos clínicos de pacientes con cáncer de próstata de riesgo alto.[28,31,37,41,44,46] Los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron síntomas gastrointestinales.[31,40,47]

Referencias:

1. Xia MZ: A study on the development and characteristics of Chinese soybean's health effects.. Journal of Xichange Agricultural College 17 (1): 5–9, 2003.
2. Shi H, Wang S: Research on historical development and motivations of soybeans in China.. Agricultural Archaeology 3 (3): 32–39, 2019.
3. Barnes S: The biochemistry, chemistry and physiology of the isoflavones in soybeans and their food products. Lymphat Res Biol 8 (1): 89-98, 2010.
4. Omoni AO, Aluko RE: Soybean foods and their benefits: potential mechanisms of action. Nutr Rev 63 (8): 272-83, 2005.
5. Jian L: Soy, isoflavones, and prostate cancer. Mol Nutr Food Res 53 (2): 217-26, 2009.
6. Andres S, Abraham K, Appel KE, et al.: Risks and benefits of dietary isoflavones for cancer. Crit Rev Toxicol 41 (6): 463-506, 2011.
7. Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, et al.: Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology 138 (3): 863-70, 1997.
8. Messina M, Kucuk O, Lampe JW: An overview of the health effects of isoflavones with an emphasis on prostate cancer risk and prostate-specific antigen levels. J AOAC Int 89 (4): 1121-34, 2006 Jul-Aug.
9. Messina MJ: Emerging evidence on the role of soy in reducing prostate cancer risk. Nutr Rev 61 (4): 117-31, 2003.
10. Swami S, Krishnan AV, Moreno J, et al.: Inhibition of prostaglandin synthesis and actions by genistein in human prostate cancer cells and by soy isoflavones in prostate cancer patients. Int J Cancer 124 (9): 2050-9, 2009.
11. Rabiau N, Kossaï M, Braud M, et al.: Genistein and daidzein act on a panel of genes implicated in cell cycle and angiogenesis by polymerase chain reaction arrays in human prostate cancer cell lines. Cancer Epidemiol 34 (2): 200-6, 2010.
12. Ajdžanović V, Mojić M, Maksimović-Ivanić D, et al.: Membrane fluidity, invasiveness and dynamic phenotype of metastatic prostate cancer cells after treatment with soy isoflavones. J Membr Biol 246 (4): 307-14, 2013.
13. Hsu A, Bray TM, Helferich WG, et al.: Differential effects of whole soy extract and soy isoflavones on apoptosis in prostate cancer cells. Exp Biol Med (Maywood) 235 (1): 90-7, 2010.
14. Kumar R, Verma V, Jain A, et al.: Synergistic chemoprotective mechanisms of dietary phytoestrogens in a select combination against prostate cancer. J Nutr Biochem 22 (8): 723-31, 2011.
15. Ide H, Tokiwa S, Sakamaki K, et al.: Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specific antigen. Prostate 70 (10): 1127-33, 2010.
16. Wang J, Eltoum IE, Lamartiniere CA: Genistein alters growth factor signaling in transgenic prostate model (TRAMP). Mol Cell Endocrinol 219 (1-2): 171-80, 2004.
17. El Touny LH, Banerjee PP: Identification of a biphasic role for genistein in the regulation of prostate cancer growth and metastasis. Cancer Res 69 (8): 3695-703, 2009.
18. Lakshman M, Xu L, Ananthanarayanan V, et al.: Dietary genistein inhibits metastasis of human prostate cancer in mice. Cancer Res 68 (6): 2024-32, 2008.
19. Nakamura H, Wang Y, Kurita T, et al.: Genistein increases epidermal growth factor receptor signaling and promotes tumor progression in advanced human prostate cancer. PLoS One 6 (5): e20034, 2011.
20. Raffoul JJ, Banerjee S, Che M, et al.: Soy isoflavones enhance radiotherapy in a metastatic prostate cancer model. Int J Cancer 120 (11): 2491-8, 2007.
21. Hasler CM, Finn SC: Soy: just a hill of beans? J Womens Health 7 (5): 519-23, 1998.
22. Tang X, Zhu X, Liu S, et al.: Isoflavones suppress cyclic adenosine 3',5'-monophosphate regulatory element-mediated transcription in osteoblastic cell line. J Nutr Biochem 22 (9): 865-73, 2011.
23. Hwang YW, Kim SY, Jee SH, et al.: Soy food consumption and risk of prostate cancer: a meta-analysis of observational studies. Nutr Cancer 61 (5): 598-606, 2009.
24. van Die MD, Bone KM, Williams SG, et al.: Soy and soy isoflavones in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BJU Int 113 (5b): E119-30, 2014.
25. Jackson MD, McFarlane-Anderson ND, Simon GA, et al.: Urinary phytoestrogens and risk of prostate cancer in Jamaican men. Cancer Causes Control 21 (12): 2249-57, 2010.
26. Applegate CC, Rowles JL, Ranard KM, et al.: Soy Consumption and the Risk of Prostate Cancer: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 10 (1): , 2018.
27. Miyanaga N, Akaza H, Hinotsu S, et al.: Prostate cancer chemoprevention study: an investigative randomized control study using purified isoflavones in men with rising prostate-specific antigen. Cancer Sci 103 (1): 125-30, 2012.
28. Engelhardt PF, Riedl CR: Effects of one-year treatment with isoflavone extract from red clover on prostate, liver function, sexual function, and quality of life in men with elevated PSA levels and negative prostate biopsy findings. Urology 71 (2): 185-90; discussion 190, 2008.
29. Lazarevic B, Boezelijn G, Diep LM, et al.: Efficacy and safety of short-term genistein intervention in patients with localized prostate cancer prior to radical prostatectomy: a randomized, placebo-controlled, double-blind Phase 2 clinical trial. Nutr Cancer 63 (6): 889-98, 2011.
30. Hamilton-Reeves JM, Banerjee S, Banerjee SK, et al.: Short-term soy isoflavone intervention in patients with localized prostate cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. PLoS One 8 (7): e68331, 2013.
31. deVere White RW, Tsodikov A, Stapp EC, et al.: Effects of a high dose, aglycone-rich soy extract on prostate-specific antigen and serum isoflavone concentrations in men with localized prostate cancer. Nutr Cancer 62 (8): 1036-43, 2010.
32. Kumar NB, Krischer JP, Allen K, et al.: A Phase II randomized, placebo-controlled clinical trial of purified isoflavones in modulating steroid hormones in men diagnosed with localized prostate cancer. Nutr Cancer 59 (2): 163-8, 2007.
33. Kumar NB, Krischer JP, Allen K, et al.: Safety of purified isoflavones in men with clinically localized prostate cancer. Nutr Cancer 59 (2): 169-75, 2007.
34. Kumar NB, Kang L, Pow-Sang J, et al.: Results of a randomized phase I dose-finding trial of several doses of isoflavones in men with localized prostate cancer: administration prior to radical prostatectomy. J Soc Integr Oncol 8 (1): 3-13, 2010.
35. Jarrard D, Konety B, Huang W, et al.: Phase IIa, randomized placebo-controlled trial of single high dose cholecalciferol (vitamin D3) and daily Genistein (G-2535) versus double placebo in men with early stage prostate cancer undergoing prostatectomy. Am J Clin Exp Urol 4 (2): 17-27, 2016.
36. Kumar NB, Cantor A, Allen K, et al.: The specific role of isoflavones in reducing prostate cancer risk. Prostate 59 (2): 141-7, 2004.
37. Gardner CD, Oelrich B, Liu JP, et al.: Prostatic soy isoflavone concentrations exceed serum levels after dietary supplementation. Prostate 69 (7): 719-26, 2009.
38. Napora JK, Short RG, Muller DC, et al.: High-dose isoflavones do not improve metabolic and inflammatory parameters in androgen-deprived men with prostate cancer. J Androl 32 (1): 40-8, 2011 Jan-Feb.
39. Dalais FS, Meliala A, Wattanapenpaiboon N, et al.: Effects of a diet rich in phytoestrogens on prostate-specific antigen and sex hormones in men diagnosed with prostate cancer. Urology 64 (3): 510-5, 2004.
40. Kwan W, Duncan G, Van Patten C, et al.: A phase II trial of a soy beverage for subjects without clinical disease with rising prostate-specific antigen after radical radiation for prostate cancer. Nutr Cancer 62 (2): 198-207, 2010.
41. Pendleton JM, Tan WW, Anai S, et al.: Phase II trial of isoflavone in prostate-specific antigen recurrent prostate cancer after previous local therapy. BMC Cancer 8: 132, 2008.
42. Bosland MC, Kato I, Zeleniuch-Jacquotte A, et al.: Effect of soy protein isolate supplementation on biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a randomized trial. JAMA 310 (2): 170-8, 2013.
43. Lesinski GB, Reville PK, Mace TA, et al.: Consumption of soy isoflavone enriched bread in men with prostate cancer is associated with reduced proinflammatory cytokines and immunosuppressive cells. Cancer Prev Res (Phila) 8 (11): 1036-44, 2015.
44. Sharma P, Wisniewski A, Braga-Basaria M, et al.: Lack of an effect of high dose isoflavones in men with prostate cancer undergoing androgen deprivation therapy. J Urol 182 (5): 2265-72, 2009.
45. Vitolins MZ, Griffin L, Tomlinson WV, et al.: Randomized trial to assess the impact of venlafaxine and soy protein on hot flashes and quality of life in men with prostate cancer. J Clin Oncol 31 (32): 4092-8, 2013.
46. Maskarinec G, Morimoto Y, Hebshi S, et al.: Serum prostate-specific antigen but not testosterone levels decrease in a randomized soy intervention among men. Eur J Clin Nutr 60 (12): 1423-9, 2006.
47. deVere White RW, Hackman RM, Soares SE, et al.: Effects of a genistein-rich extract on PSA levels in men with a history of prostate cancer. Urology 63 (2): 259-63, 2004.

Vitamina D

Aspectos generales

• El cuerpo produce en forma natural vitamina D cuando se expone a la luz solar.
• En los estudios preclínicos se indica que la vitamina D podría tener efectos sobre las células del cáncer de próstata por varias vías.
• En numerosos estudios epidemiológicos se ha investigado la relación entre vitamina D y cáncer de próstata.
• Algunos estudios de intervención se centraron en el calcitriol, la forma hormonal activa de la vitamina D, en pacientes con cáncer de próstata.

Información general y antecedentes

La vitamina D, también denominada calciferol, colecalciferol (D3) o ergocalciferol (D2), es una vitamina liposoluble que se encuentra en los pescados grasos, el aceite de hígado de pescado, los huevos y los productos lácteos enriquecidos. El cuerpo produce en forma natural vitamina D cuando se expone a la luz solar.

En 1922, unos investigadores descubrieron que el aceite de hígado de bacalao oxidado y caliente, llamado factor A liposoluble y que luego se conocería como vitamina D, cumplía una función esencial para curar el raquitismo de las ratas.[1]

La vitamina D desempeña funciones múltiples en el cuerpo, como las siguientes:

• Estimula la absorción del calcio en el intestino delgado.
• Mejora la fuerza muscular y la función inmunitaria.
• Ayuda a disminuir la inflamación.
• Sirve para mantener concentraciones sanguíneas apropiadas de calcio y fosfato.

La vitamina D es necesaria para el crecimiento de los huesos y protege contra la osteoporosis en los adultos.[2] Por lo general, la situación de la vitamina D se evalúa con la concentración sanguínea de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D).

Varias empresas distribuyen la vitamina D como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de la vitamina D para el tratamiento del cáncer.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

En un estudio se creó un sistema de microtubos que estimulan la microvasculatura de la médula ósea con el fin de estudiar la función de la vitamina D en la adherencia al endotelio de las células cancerosas. En el estudio se señaló que la 1,25-α-dihidroxivitamina D3 (1,25-D3) suprime la adherencia de las células cancerosas de próstata en el sistema de microtubos. Además, se observó que la 1,25-D3 aumentó la expresión de E-cadherina, lo que quizás prevenga la adhesión al endotelio de las células cancerosas de próstata al estimular la agregación celular.[3]

La proteína de unión de la vitamina D (VDBP) transporta la vitamina D en el flujo sanguíneo. En los estudios se ha observado que uno de sus productos, el VDBP-factor activador de los macrófagos (VDBP-maf), podría tener efectos antiangiogénicos y antitumorales. En un estudio se evaluaron los efectos de VDBP-maf sobre las células cancerosas de próstata. El tratamiento de las células cancerosas de próstata con VDBP-maf produjo inhibición de la proliferación y migración celular, así como reducción de las concentraciones del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa (uPAR, la actividad de este receptor se relaciona con metástasis tumorales). En estos hallazgos se indica que VDBP-maf tiene efectos directos sobre las células cancerosas de próstata.[4]

En los estudios se indicó que la 1,25-D3 podría tener una función importante en la biología del cáncer de próstata. En los estudios se describió que es posible que la proteína disulfuro isomerasa de la familia A, miembro 3 (PDIA3), actúe como receptor de membrana para la unión de 1,25-D3. Según lo descrito en un estudio, la PDIA3 se expresa en células prostáticas sanas, así como en las líneas celulares de cáncer de próstata tipo LNCaP y PC-3. Además, en esos resultados se describe que la 1,25-D3 tal vez actúe sobre las células cancerosas de próstata mediante vías de señalización múltiples, lo que indica que es posible que existan varios objetivos terapéuticos potenciales.[5]

El metabolismo de los andrógenos en las células de cáncer de próstata puede verse alterado por la 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂ D), lo que supondría un mecanismo antitumoral adicional. Los compuestos de vitamina D activan las enzimas que intervienen en el metabolismo del colesterol y de las hormonas esteroideas. Esto quizás reduzca las concentraciones intracelulares de testosterona en las líneas celulares de próstata y disminuya la disponibilidad de esteroides androgénicos que favorecen la supervivencia.[6]

La vitamina D también se combinó con la radiación en un estudio in vitro. En otro estudio, se trataron las células cancerosas de próstata con ácido valproico (AVP) o 1,25-D3, seguido de radiación. Las células tratadas con AVP o 1,25-D3 y radiación presentaron una reducción más pronunciada de la proliferación celular que las tratadas con radiación sola. Las células tratadas con AVP, 1,25-D3 y radiación presentaron la mayor reducción de la proliferación celular.[7]

Estudiosin vivo

Se comparó la progresión tumoral en 2 modelos murinos de cáncer de próstata. En animales con genes inactivados del receptor de vitamina D, las tasas de progresión tumoral y de proliferación celular fueron más altas que en los animales comunes. Sin embargo, no se observaron estas diferencias en los ratones que recibieron suplementos de testosterona, lo que indica que quizás exista una interacción significativa entre la señalización androgénica y de la vitamina D.[8]

En un estudio de 2011, se administró alimentación de control o alimentación insuficiente en vitamina D a ratones lampiños y, luego, recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata en la médula ósea o en los tejidos blandos. Los ratones con deficiencia de vitamina D que recibieron inyecciones de células cancerosas en la médula ósea presentaron lesiones osteolíticas más grandes y de evolución más rápida que los ratones que recibieron concentraciones apropiadas de vitamina D. Sin embargo, no se encontraron diferencias en los tumores de tejidos blandos en los ratones con diferentes concentraciones de vitamina D. En los resultados de este estudio se indica que la deficiencia de vitamina D se relaciona con multiplicación de células cancerosas de próstata en el hueso, pero no en los tejidos blandos.[9]

En un estudio de 2014 se evaluó la administración de calcitriol y un análogo de la vitamina D que produce menos calcemia en un modelo de ratones con adenocarcinoma transgénico agresivo de próstata (TRAMP). En los ratones, el análogo de la vitamina D no afectó la velocidad de presentación del cáncer resistente a la castración, ya fuera que los ratones hubiesen sido tratados antes o después de la castración. No obstante, ambos análogos de la vitamina D produjeron un retraso en la progresión de los tumores primarios en los ratones con hormonas inalteradas, pero aumentaron las metástasis a órganos distantes tras el tratamiento prolongado. En conclusión, la intervención en ratones TRAMP con compuestos potentes de vitamina D hace más lenta la progresión de los tumores estimulados por andrógenos, pero, con el tiempo, puede llevar a una enfermedad más agresiva, según se observó por las metástasis a distancia (P = 0,0823).[10] Estos datos preclínicos permiten respaldar los resultados de un estudio retrospectivo [11] sobre la relación entre las concentraciones séricas de vitamina D y el cáncer de próstata agresivo. Para obtener más información sobre este estudio, consultar la sección Estudios con seres humanos.

La vitamina D como tratamiento adyuvante

Es posible usar la crioterapia para tratar el cáncer de próstata. Se llevaron a cabo estudios para identificar las sustancias que mejoran la eficacia del procedimiento de congelación. En un estudio de 2010 se trató con calcitriol, crioablación o ambos a ratones a los que se les inyectaron células cancerosas de próstata. El grupo de tratamiento combinado presentó áreas necróticas más grandes, más apoptosis y menos proliferación celular que los otros grupos experimentales.[12] En un estudio posterior se corroboraron los hallazgos, además, se observó más destrucción celular de la combinación de calcitriol y crioablación que con esta última sola.[13]

En estudios in vitro e in vivo se ha demostrado que los compuestos de vitamina D potencian la citotoxicidad de muchos fármacos anticancerosos, incluido el docetaxel.[6] El efecto es más pronunciado cuando los compuestos de vitamina D se administran antes, o de manera simultánea, con los citotóxicos.

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

La relación entre la vitamina D y el cáncer de próstata ha sido evaluada en numerosos estudios epidemiológicos y los resultados son contradictorios. En un metanálisis publicado en 2011 se revisaron 25 estudios en los que se estudió la relación entre la incidencia de cáncer de próstata y los indicadores de ingesta o suficiencia de vitamina D. No se encontró ninguna relación entre la vitamina D en la alimentación, las concentraciones circulantes de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata.[14]

Baja exposición a la luz solar

La luz solar es una fuente importante de vitamina D. En algunos estudios se ha investigado la posible relación entre la exposición a la luz solar y el cáncer de próstata. Según un estudio de 2006, las concentraciones del antígeno prostático específico (PSA) aumentan a una tasa menor durante la primavera y el verano, en comparación con otras épocas del año; es posible que esto se deba a que, durante dichas estaciones, se obtienen concentraciones más altas de vitamina D.[15] En otro estudio se observó que, aunque los hombres blancos con un grado bajo de exposición al sol presentaron un mayor riesgo de padecer cualquier tipo de cáncer de próstata, entre los hombres con cáncer de próstata una menor exposición al sol se relacionó con menor riesgo de enfermedad avanzada. En los resultados de un metanálisis publicado en el mismo informe, se describió que los hombres con baja exposición al sol presentaron mayor riesgo de cáncer de próstata nuevo o avanzado.[16]

Vitamina D en la alimentación

Se ha estudiado la relación entre la vitamina D en la alimentación o las concentraciones circulantes de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata. En un estudio de 699 pacientes con cáncer de próstata que se sometieron a detección sistemática y 958 controles sanos, se evaluó la ingesta de calcio y vitamina D mediante cuestionarios sobre la frecuencia del consumo de alimentos.[17] La población del estudio incluyó a pacientes en Estados Unidos de distinto origen: 888 pacientes de origen afroamericano, 620 blancos, 111 de origen hispano y 38 de origen asiático o de Oriente Medio. En el estudio se observó que una ingesta elevada de calcio se relacionó de manera significativa con una mayor probabilidad de presentar cáncer de próstata de gran malignidad (oportunidad relativa [OR] Q1 vs. Q4, 1,98; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,01–3,91), mientras que una ingesta elevada de vitamina D se relacionó con una menor probabilidad de presentar cáncer de próstata de gran malignidad (OR Q1 vs. Q4, 0,38; IC 95 %, 0,18–0,79). Este hallazgo fue estadísticamente significativo en los hombres afroamericanos.

En un análisis transversal de 119 hombres (88 pacientes afroamericanos y 31 blancos) sometidos a una prostatectomía, la proliferación tumoral (indicada por el Ki-67 medido en el tejido prostático) indicó una correlación inversa entre la concentración de 1,25(OH)₂ D y el Ki-67 en las células tumorales. Estos resultados proporcionaron pruebas preliminares de una actividad antiproliferativa de la vitamina D. No se observó ninguna correlación entre la concentración de 25(OH)D y un biomarcador de proliferación tumoral (Ki-67).[18].

Concentración sérica de 25(OH)D

En un metanálisis de 19 estudios prospectivos o de cohorte se examinó la correlación entre la concentración circulante de 25(OH)D y el cáncer de próstata. En el estudio se examinó el riesgo relativo (RR) resumen evaluado por incrementos de 10 ng/ml en las concentraciones circulantes de 25(OH)D.[19] Una mayor concentración de 25(OH)D se correlacionó de manera significativa con un riesgo elevado de cáncer de próstata (RR, 1,15; IC 95 %, 1,06–1,24).

En un otro metanálisis de 19 estudios prospectivos se proporcionaron datos de participantes individuales sobre las concentraciones circulantes de 25(OH)D y 1,25(OH)₂ D de hasta 13 462 hombres con cáncer de próstata nuevo y 20 261 controles. En los resultados se demostró que la concentración de 25(OH)D se relacionó de manera directa con un riesgo total de cáncer de próstata (OR ajustada multivariante que comparó el quintil más alto vs. el quintil más bajo del estudio, 1,22; IC 95 %, 1,13–1,31; P_{para la tendencia} < 0,001).[20] Sin embargo, esta relación varió en función del grado de malignidad de la enfermedad (P_{heterogeneidad} = 0,014). Una mayor concentración circulante de 25(OH)D se asoció con un mayor riesgo de enfermedad de baja malignidad (OR por aumento del percentil 80, 1,24; IC 95 %, 1,13–1,36), pero no con la enfermedad de gran malignidad, definida como estadio 4, metástasis o muerte por cáncer de próstata (OR por aumento del percentil 80, 0,95; IC 95 %, 0,78–1,15). La concentración de 1,25(OH)₂ D no se relacionó con el riesgo de cáncer de próstata en general o por características tumorales.[20]

En un estudio de casos y controles de hombres sometidos a biopsias de próstata, fue más probable que se detectara cáncer en la biopsia de los hombres con las concentraciones más bajas de vitamina D antes de la biopsia, que en aquellos con concentraciones que no eran bajas antes de la biopsia.[21] Se midieron las concentraciones séricas de 25(OH)D en 667 hombres de Chicago que iban a ser sometidos por primera vez a una biopsia de próstata debido a concentraciones elevadas del PSA o por un examen rectal digital anormal.[21] La deficiencia grave de vitamina D (<12 ng /ml) se vinculó con aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de próstata en la biopsia de los hombres afroamericanos. La deficiencia grave se relacionó en forma directa con un puntaje de Gleason más alto (≥4+4) y estadio clínico más alto (>cT2b), así como con una categoría de riesgo general mayor tanto en los hombres blancos como en los afroamericanos.

Factores genéticos

Los investigadores realizaron un análisis actualizado de aleatorización mendeliana de 2 muestras en las que se examinó el efecto de 25(OH)D en el cáncer de próstata.[22] Se usaron como variables instrumentales 6 variantes genéticas relacionadas con la concentración plasmática de 25(OH)D. Los datos estadísticos resumidos para el resultado se extrajeron del mayor estudio de asociación de genoma completo realizado hasta la fecha, que incluyó 79 148 pacientes de cáncer de próstata y 61 106 controles. No se observó ninguna evidencia que apoyara una asociación causal entre 25(OH)D y el riesgo de cáncer de próstata (OR por incremento de 25 nmol/l de 1,00 [0,93–1,07]; P = 0,99) o enfermedad avanzada (OR por incremento de 25 nmol/l de 1,02 [0,90–1,16]; P = 0,72). Sin embargo, incluso con un gran número de participantes, los autores afirmaron que no podían "excluir un efecto modesto o no lineal de la vitamina D" sobre el riesgo de cáncer de próstata.

En varios estudios se ha evaluado una posible conexión entre el receptor de la vitamina D (RVD) y el riesgo de cáncer de próstata. En un estudio prospectivo de 2011 (N = 841) se examinó la expresión de RVD en tumores de próstata. Los pacientes con altos niveles de expresión de RVD tenían concentraciones más bajas del PSA en el momento del diagnóstico, menos estadio tumoral avanzado y menor riesgo de cáncer de próstata mortal, en comparación con los pacientes con niveles más bajos de expresión de RVD en los tumores.[23] En un estudio de 2010, se evaluaron los polimorfismos de los genes del receptor RVD, de la enzima que activa la vitamina D (1-α-hidroxilasa, CYP27B1) y de la enzima que la inactiva (24-hidroxilasa, CYP24A1). Las variaciones en los 3 genes investigados se relacionaron con cambios en el riesgo de recidiva y progresión del cáncer de próstata, así como con la mortalidad por cáncer de próstata.[24] En un estudio de casos y controles de más de 1000 pacientes y controles en cada grupo, se compararon múltiples polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de RVD con las concentraciones séricas de 25(OH)D. Los SNP relacionados con la vitamina D influyeron en las concentraciones séricas de 25(OH)D, pero la modificación del efecto gen-25(OH)D en suero para el cáncer de próstata se observó de manera marginal solo para CYP24A1/rs2248359 y el cáncer de próstata de grado alto. Las correlaciones de RVD variaron entre las poblaciones afroamericana y blanca.[25] En otro estudio de casos y controles, 2 SNP en VDBP se asociaron con un mayor riesgo de cáncer de próstata y un puntaje de Gleason alto.[26] Sin embargo, en otro gran estudio de cohortes de un consorcio, no se observó ninguna asociación estadísticamente significativa entre la concentración de 25(OH)D o los SNP relacionados con la vitamina D y el cáncer de próstata mortal.[27]

En un estudio de 2009, se analizaron las variantes genéticas del RVD en pacientes con cáncer de próstata que participaron en el ensayo Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) (N = 1,604). Este análisis se combinó con información procedente de un metanálisis de 13 estudios. Se encontraron 5 polimorfismos de RVD en los participantes. En un metanálisis publicado en el mismo informe, no se encontró relación entre las variantes específicas y el estadio del cáncer de próstata (sistema de estadificación TNM), pero se encontró que 3 genotipos (BSML, APAL y TAQL) se podrían relacionar con el tipo de cáncer (puntaje de Gleason). Este hallazgo parece indicar que quizás exista una relación entre los polimorfismos específicos del RVD y el cáncer de próstata avanzado en el momento del diagnóstico.[28]

En un estudio retrospectivo de 515 pacientes con cáncer de próstata y una cohorte independiente de 411 pacientes, se identificaron 2 variantes del sitio de unión del RVD (HFE y TUSC3) como genes de susceptibilidad posibles.[29]

Se realizó un metanálisis de 27 estudios que incluyeron 9993 casos de cáncer de próstata y 9345 controles. En un análisis general de los resultados agrupados se observó que el polimorfismo Bsm1 del metabolismo de la vitamina D no estaba relacionado con el riesgo de cáncer de próstata.[30]

Supervivencia

En un estudio de pacientes con cáncer de próstata del Danish Prostate Cancer Registry, se realizó un seguimiento a 4065 hombres que se sometieron a una biopsia de próstata y se evaluó la concentración de vitamina D entre 2004 y 2010.[31] No se encontró ninguna relación entre la concentración sérica de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, la supervivencia general fue menor en los hombres con deficiencia sérica de vitamina D. Se observó una mortalidad específica por cáncer de próstata significativamente mayor (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 2,37; IC 95 %, 1,45–3,90; P = 0,001) y una mortalidad por todas las causas también significativamente mayor (CRI, 2,08; IC 95 %, 1,33–3,24; P = 0,001) en pacientes con deficiencia de vitamina D en comparación con pacientes con suficiencia sérica de vitamina D. En un metanálisis sobre la relación entre la dosis y la respuesta de 7 estudios de cohortes con 7808 participantes también se observó que las concentraciones más altas de 25(OH)D se relacionaban con una reducción de la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata.[32] En un estudio de 1000 hombres, a los que se hizo un seguimiento durante 23 años, se examinaron las concentraciones séricas de 25(OH)D antes del diagnóstico y la supervivencia del cáncer de próstata.[33] Los hombres con mayor concentración sérica de 25(OH)D tenían menos probabilidades de morir de cáncer de próstata (CRI Q5 vs. Q1, 0,72; IC 95 %, 0,52–0,99; P_{para la tendencia} = 0,006).

En un análisis se examinaron 943 participantes con diagnóstico de cáncer de próstata inscritos en el Malmö Diet and Cancer Study. Se examinó la relación entre las concentraciones de vitamina D (25(OH)D) previas al diagnóstico y la supervivencia.[34] La media de tiempo desde el diagnóstico hasta el seguimiento fue de 9,1 años (desviación estándar [DE], 4,5 años) y la media de tiempo desde la inclusión hasta el final del seguimiento fue de 16,6 años (DE, 4,9 años). En el estudio se observó una tendencia hacia una mayor supervivencia con concentraciones de vitamina D superiores a 85 nmol/l. Este hallazgo fue estadísticamente significativo en el tercer cuartil de las concentraciones de 25(OH)D (85–102 nmol/l), en comparación con el primer cuartil (<68 nmol/l). El CRI fue de 0,54 (0,34–0,85) cuando se ajustó por edad, tiempo de inclusión e índice de masa corporal. La asociación se reforzó aún más cuando se ajustó por edad en el momento del diagnóstico, puntaje de Gleason y clasificación TNM (tumor, ganglio, metástasis), con un CRI de 0,36 en el tercer cuartil (0,22–0,60; P = 0,03).

En un amplio estudio epidemiológico, 190 hombres se sometieron a prostatectomía radical para cáncer de próstata clínicamente localizado.[35] En el momento de la prostatectomía, 87 hombres (45,8 %) presentaron características patológicas adversas, definidas como puntaje de Gleason 4 primario, cualquier puntaje de Gleason 5, o extensión extraprostática. Los hombres con características patológicas adversas presentaban una mediana de las concentraciones séricas de 25(OH)D (22,7 ng/ml) más baja en comparación con sus homólogos (27,0 ng/ml) y también eran más propensos a tener concentraciones séricas de 25(OH)D inferiores a 30 ng/ml.

En el estudio de cohortes MARTINI-Lifestyle se estudió la recurrencia bioquímica (BCR) después de prostatectomía radical en 3849 hombres a los que se les hizo un seguimiento durante 3 años y se les midieron las concentraciones séricas de 25(OH)D en el momento de la cirugía.[36] Cuando se estratificó según la mediana de las concentraciones de vitamina D, la tasa de supervivencia sin BCR durante el seguimiento fue del 82,7 % en pacientes con concentraciones de vitamina D inferiores a 19,3 μg/l y del 83,0 % en pacientes con concentraciones de 19,3 μg/l o superiores (P ≤ 0,59). Los autores concluyeron que "por tanto, debe hacerse una recomendación para compensar una posible deficiencia y no con la expectativa de una reducción del riesgo de progresión."

En otro estudio retrospectivo, se midieron las concentraciones séricas de 25(OH)D y 1,25(OH)₂ D en plasma en 111 hombres con cáncer de próstata a los 4,9 años o 8,6 años después del diagnóstico. En un análisis se examinó la mortalidad por todas las causas y la mortalidad específica relacionada con la próstata.[37] Las concentraciones plasmáticas de 1,25(OH)2D (pero no las de 25(OH)D) se asociaron inversamente con la mortalidad por todas las causas (CRI para el cuartil más alto en relación con el más bajo, 0,45; IC 95 %, 0,29–0,69) y con la mortalidad específica por cáncer de próstata (CRI, 0,40; IC 95 %, 0,14–1,19). En un análisis de subconjuntos, estas asociaciones solo fueron evidentes en hombres con cáncer de próstata de gran malignidad; el CRI de mortalidad por cualquier causa fue de 0,28 (IC 95 %, 0,15–0,52; P = 0,07) y el CRI de mortalidad específica por cáncer de próstata fue de 0,26 (IC 95 %, 0,07–1,00).

En un estudio de 943 pacientes con cáncer de próstata se examinaron las concentraciones séricas de vitamina D y el cáncer de próstata de gran malignidad.[38] Se encontró una posible relación entre la vitamina D y los tumores de riesgo bajo. Hubo interacciones tanto positivas como negativas entre la hormona paratiroidea, el calcio y la vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata. Estos resultados fueron similares para los casos de riesgo bajo y cáncer de gran malignidad.

En un estudio de 155 hombres afroamericanos con cáncer de próstata, se midieron las concentraciones de vitamina D en el momento del diagnóstico.[39] En el estudio se observó que la deficiencia de vitamina D (<20 ng/ml) aumentó significativamente el riesgo de enfermedad de gran malignidad (OR, 3,1; IC 95 %, 1,03–9,57; P = 0,04). La estratificación según la ingesta dietética total de calcio indicó que la ingesta elevada de calcio (≥800 mg/día) modificaba esta asociación (OR, 7,3; IC 95%, 2,15–47,68; interacción P = 0,03). La variante genética rs11568820 pareció aumentar la magnitud de la asociación entre la deficiencia según las concentraciones séricas de vitamina D y cáncer de próstata de gran malignidad (OR, 3,64; IC 95 %, 1,12–11,75; P = 0,05).

Estudios de intervención

En un estudio de 2009, se trató con vitamina D2 (ergocalciferol) en dosis diarias de 10 o 25 μg a pacientes con cáncer de próstata metastásico o localmente avanzado y con aumento asintomático de las concentraciones del PSA. Los investigadores informaron que cerca del 20 % de estos pacientes presentaron, al menos, un 25 % de disminución en las concentraciones del PSA después de 3 meses de iniciar la vitamina D2.[40]

El calcitriol, la forma hormonal activa de la vitamina D, fue el objeto de algunos estudios de pacientes con cáncer de próstata. En un estudio sin anonimato de fase II se administró tratamiento a pacientes con recidiva de cáncer de próstata con calcitriol y naproxeno durante un año. La combinación de calcitriol y naproxeno fue eficaz para disminuir la tasa de aumento de las concentraciones del PSA en los participantes del estudio, lo que indica que tal vez retarde la progresión de la enfermedad.[41] En un estudio de 2010 se trató con dexametasona a los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. En los resultados se describió que, aunque los participantes toleraron bien los tratamientos, estos no afectaron las concentraciones del PSA.[42]

En un ensayo controlado aleatorizado de 2018, se administraron suplementos de vitamina D3 (colecalciferol) y ácidos grasos omega-3 a hombres de 50 años o más y mujeres de 55 años o más para la prevención del cáncer y la enfermedad cardiovascular. El suplemento de vitamina D no disminuyó la incidencia de ningún cáncer, incluso el cáncer de próstata, o la enfermedad cardíaca, en comparación con el placebo.[43]

En una revisión sistemática y un metanálisis de 16 estudios del tipo antes y después y 6 estudios controlados aleatorizados se evaluaron los efectos de la suplementación con vitamina D sobre el cambio del PSA, la proporción de respuesta del PSA, la mortalidad y los efectos adversos. En el análisis de los ensayos clínicos controlados no se encontraron diferencias significativas entre la administración de suplementos de vitamina D y los grupos de placebo para el cambio del PSA desde el inicio (diferencia de media ponderada, -1,66 ng/ml; IC 95 %, -0. 69 a 0,36; P = 0,543), la proporción de respuesta del PSA (PR) (PR, 1,18; IC 95 %, 0,97–1,45; P = 0,104) y la tasa de mortalidad (RR, 1,05; IC 95 %, 0,81–1,36; P = 0,713). En los ensayos de un solo grupo se observó que la administración de suplementos de vitamina D tenía un efecto modesto sobre la proporción de respuesta del PSA. El 19 % de los pacientes inscritos presentaron una reducción de, al menos, el 50 % en las concentraciones del PSA al final del tratamiento (IC 95 %, 7 %–31 %; P = 0,002). Los autores consideraron que la evidencia de estos estudios no indicaba beneficios importantes de la administración de suplementos de vitamina D y, por lo tanto, no debían recomendarse como parte del tratamiento.[44]

Se realizó un análisis a posteriori de los datos de dos ensayos controlados aleatorizados. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración recibieron una combinación de una estatina y vitamina D con abiraterona (AA). En el análisis se informó que en un estudio (COU-AA-301) se observó que el uso de AA con una estatina y vitamina D redujo el riesgo de muerte en un 38 % (P = 0,0007), mientras que el AA solo se asoció con una disminución del riesgo de muerte en un 10 % (P = 0,025). En el segundo estudio (COU-AA-302) se comparó AA más una estatina y vitamina D con prednisona sola y se observó que el uso de AA más una estatina y vitamina D se relacionó con una reducción del riesgo de muerte del 26 % (P = 0,0054).[45]

Tratamiento de los síntomas

Se asignó al azar a un grupo pequeño de pacientes (N = 59) que se sometieron a terapia de privación de andrógenos (TPA) para recibir vitamina D a dosis altas (600 UI /día y 50 000 UI/semana), vitamina D a dosis bajas (600 UI/día) o un placebo por 24 semanas.[46] La masa muscular se midió mediante análisis de impedancia bioeléctrica (AIB), y la fuerza se midió antes y después de la suplementación. La masa muscular mejoró con la suplementación de dosis altas de vitamina D3, pero no la fuerza. No se notificaron otras medidas de los resultados del cáncer.

Cuadro 7. Ensayos clínicos sobre vitamina D para la prevención y el tratamiento del cáncer de próstata^a

Referencia	Diseño del ensayo	Dosis	Grupos de tratamiento (inscritos; tratados; grupo de control de placebo o sin tratamiento)	Resultados	Niveles de evidencia b
IV =intravenoso; PSA = antígeno prostático específico; ECA = ensayo controlado aleatorizado.
a Para obtener más información y definiciones de los términos, consultarDiccionario de cáncer del NCI.
b La evidencia más sólida informó que el tratamiento en estudio tiene actividad o mejora el bienestar de los pacientes con cáncer. Para obtener información sobre los análisis y puntajes de los niveles de evidencia, consultar Niveles de evidencia de los estudios sobre las terapias integrales.
[40]	serie de casos	Ergocalciferol, 10 μg o 25 μg, una vez al día	26; 26; ninguno	El 20 % de los pacientes tenía al menos una reducción del 25 % de la concentración de PSA 3 meses después de comenzar con la vitamina D2	3Diii
[41]	Sin enmascaramiento, fase II	Calcitriol, 45 μg 1 vez por semana y naproxeno, 375 mg, 2 veces al día	21; 20; ninguno	El tratamiento fue efectivo para disminuir la tasa de aumento de la concentración de PSA	3Diii
[42]	Fase II	Calcitriol IV, 74 μg, 1 vez por semana y dexametasonaoral, 4 mg, 2 veces por semana	18; 18; ninguno	Sin cambios en la concerntración de PSA	3Diii
[43]	ECA	Colecalciferol, 2000 UI por día y ácidos grasos omega-3, 1 g por día	25 871; 12 927 (vitamina D activa); 12 944 (placebo de vitamina D)	La vitamina D no produjo la disminución de la incidencia de ningún cáncer, incluso el cáncer de próstata, ni de la enfermedad cardíaca	1iiB
[46]	ECA	Dosis altas de vitamina D (600 UI por día y 50 000 UI por semana) o dosis bajas de vitamina D (600 UI por día)	59; 29 (dosis alta); 30 (dosis baja)	Aumento de la masa muscular con la suplementación de dosis altas de vitamina D3, pero no de la fuerza	2C

Efectos adversos

Efectos tóxicos de la vitamina D

En la mayoría de los casos, los síntomas de toxicidad de la vitamina D obedecen a la hipercalcemia, pero hay escasas pruebas que indiquen que las concentraciones altas de vitamina D también se expresen en distintos órganos, incluso los siguientes:

• Riñones.
• Huesos.
• Sistema nervioso central.
• Sistema cardiovascular.

A veces, los síntomas de toxicidad se observan con una ingesta de 10 000 a 50 000 UI diarias durante muchos años. La hipercalcemia es el resultado de un aumento dependiente de la vitamina D en la absorción intestinal del calcio, que conduce a aumentos rápidos de las concentraciones de calcio en la sangre. Los efectos secundarios incluyen la pérdida del mecanismo de concentración urinario del túbulo renal (que produce poliuria y polidipsia), disminución de receptores del factor de crecimiento, hipercalciuria y calcificación metastásica de los tejidos blandos. El sistema nervioso central también se puede ver afectado, lo que produce depresión y anorexia graves.[47]

Se publicó una revisión sistemática de las interacciones y la farmacocinética de la vitamina D y los fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer.[48] A partir de la revisión, 26 artículos cumplieron con los criterios de inclusión. El calcitriol fue la forma de vitamina D que se administró más comúnmente; los adultos con cáncer de próstata y tumores sólidos fueron las poblaciones mejor representadas en esta revisión sistemática. La hipercalcemia (en dosis de 74 μg/semanales [3000 UI]; 125 μg/semanales [5000 UI] con la adición de dexametasona) fue el efecto secundario que se notificó con más frecuencia.

También se observó hipofosfatemia en 2 estudios [49,50] en los que se administró vitamina D junto con docetaxel a hombres con cáncer de próstata. Los autores concluyeron que no se experimentaron efectos adversos, más allá de lo que se esperaba por la administración de suplementación con dosis altas de calcitriol, y se indicó que presentaba un riesgo bajo de interacción. Algunos regímenes de quimioterapia reducen la 25(OH)-D3 y la 1,25-D3 séricas.

En diversos estudios se evaluó la inocuidad y eficacia de las dosis altas de calcitriol administrados junto con fármacos de quimioterapia a hombres con cáncer de próstata independiente de los andrógenos, cáncer de próstata resistente a las hormonas y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.[50,51,52] En los estudios en los que se administró docetaxel y calcitriol a hombres con cáncer de próstata independiente de los andrógenos, no se observó ningún aumento de los efectos tóxicos, en comparación con el docetaxel solo.

En un estudio de hombres con cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, se examinó la actividad y tolerabilidad de dosis altas de calcitriol (32 μg/semanales [1300 UI]) semanal con docetaxel en pacientes que se habían sometido antes a tratamiento con docetaxel.[49] El calcitriol se administró en forma oral en 3 dosis divididas y el docetaxel se administró en forma intravenosa (30 mg /m²) con dexametasona (8 mg) oral 12 horas antes o después de la administración de docetaxel o en el momento de la misma. La mayoría de los efectos adversos fueron efectos tóxicos previstos relacionados con la quimioterapia. Se observó hipercalcemia de grado 2 en 1 paciente. Se interrumpió la administración de calcitriol hasta que desapareció la hipercalcemia. El consumo del suplemento se reinició después de 2 semanas. En otro paciente se observó fatiga persistente de grado 3; se interrumpió el tratamiento con calcitriol a medida que se redujo el docetaxel.

Ensayos clínico de fase I

En los estudios clínicos de fase I se investigó la dosis máxima tolerada (DMT) del calcitriol intravenoso y oral semanal junto con diferentes fármacos quimioterapéuticos para tratar el cáncer. En un estudio se examinó la DMT de calcitriol junto con 250 mg/día de gefitinib (quimioterapia oral utilizada para tratar el cáncer de pulmón) en 32 pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado que eran metastásicos o irresecable.[53] No se observaron efectos tóxicos limitantes de dosis en las dosis de hasta 74 μg (3000 UI) por semana. Se observó hipercalcemia de grado 2 en 2 de 4 pacientes que recibieron 96 μg (3900 UI) de calcitriol por semana y se indicó que no era tolerable. No se observó ninguna inhibición significativa de la médula ósea con ninguna dosis. Se indicó que una dosis de 74 μg (3000 UI) por semana es la DMT. En el estudio no se indica ninguna interacción importante entre el calcitriol y el gefitinib.

En un segundo estudio de fase I se examinó la DMT y las características farmacocinéticas del calcitriol cuando se administra con paclitaxel durante un ciclo de 6 semanas.[54] En el ensayo se inscribieron 36 pacientes (diagnósticos heterogéneos) y se les administró dosis crecientes de calcitriol oral, comenzando con 4 μg (160 UI) durante 3 días consecutivos, aumentando a 38 μg (1520 UI) con una² infusión semanal de 80 mg/m de paclitaxel. Los resultados demostraron que es posible administrar de manera inocua dosis muy altas de calcitriol con paclitaxel. En el ensayo no hubo efectos tóxicos que limitaran la dosis y tampoco se presentó ninguna hipercalcemia de trascendencia clínica con una dosis de 38 μg/semana. Sin embargo, es importante señalar que los participantes recibieron entre 8 y 76 cápsulas de calcitriol y no se informó sobre el cumplimiento terapéutico de la dosis recetada de calcitriol.

Referencias:

1. Wolf G: The discovery of vitamin D: the contribution of Adolf Windaus. J Nutr 134 (6): 1299-302, 2004.
2. National Institutes of Health. Office of Dietary Supplements: Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin D. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 2011. Available online. Last accessed May 27, 2022.
3. Hsu JW, Yasmin-Karim S, King MR, et al.: Suppression of prostate cancer cell rolling and adhesion to endothelium by 1α,25-dihydroxyvitamin D3. Am J Pathol 178 (2): 872-80, 2011.
4. Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, et al.: Vitamin D binding protein-macrophage activating factor directly inhibits proliferation, migration, and uPAR expression of prostate cancer cells. PLoS One 5 (10): e13428, 2010.
5. Karlsson S, Olausson J, Lundh D, et al.: Vitamin D and prostate cancer: the role of membrane initiated signaling pathways in prostate cancer progression. J Steroid Biochem Mol Biol 121 (1-2): 413-6, 2010.
6. Trump DL, Aragon-Ching JB: Vitamin D in prostate cancer. Asian J Androl 20 (3): 244-252, 2018 May-Jun.
7. Gavrilov V, Leibovich Y, Ariad S, et al.: A combined pretreatment of 1,25-dihydroxyvitamin D3 and sodium valproate enhances the damaging effect of ionizing radiation on prostate cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 121 (1-2): 391-4, 2010.
8. Mordan-McCombs S, Brown T, Wang WL, et al.: Tumor progression in the LPB-Tag transgenic model of prostate cancer is altered by vitamin D receptor and serum testosterone status. J Steroid Biochem Mol Biol 121 (1-2): 368-71, 2010.
9. Zheng Y, Zhou H, Ooi LL, et al.: Vitamin D deficiency promotes prostate cancer growth in bone. Prostate 71 (9): 1012-21, 2011.
10. Ajibade AA, Kirk JS, Karasik E, et al.: Early growth inhibition is followed by increased metastatic disease with vitamin D (calcitriol) treatment in the TRAMP model of prostate cancer. PLoS One 9 (2): e89555, 2014.
11. Ahn J, Peters U, Albanes D, et al.: Serum vitamin D concentration and prostate cancer risk: a nested case-control study. J Natl Cancer Inst 100 (11): 796-804, 2008.
12. Kimura M, Rabbani Z, Mouraviev V, et al.: Role of vitamin D(3) as a sensitizer to cryoablation in a murine prostate cancer model: preliminary in vivo study. Urology 76 (3): 764.e14-20, 2010.
13. Santucci KL, Snyder KK, Baust JM, et al.: Use of 1,25α dihydroxyvitamin D3 as a cryosensitizing agent in a murine prostate cancer model. Prostate Cancer Prostatic Dis 14 (2): 97-104, 2011.
14. Gilbert R, Martin RM, Beynon R, et al.: Associations of circulating and dietary vitamin D with prostate cancer risk: a systematic review and dose-response meta-analysis. Cancer Causes Control 22 (3): 319-40, 2011.
15. Vieth R, Choo R, Deboer L, et al.: Rise in prostate-specific antigen in men with untreated low-grade prostate cancer is slower during spring-summer. Am J Ther 13 (5): 394-9, 2006 Sep-Oct.
16. Gilbert R, Metcalfe C, Oliver SE, et al.: Life course sun exposure and risk of prostate cancer: population-based nested case-control study and meta-analysis. Int J Cancer 125 (6): 1414-23, 2009.
17. Batai K, Murphy AB, Ruden M, et al.: Race and BMI modify associations of calcium and vitamin D intake with prostate cancer. BMC Cancer 17 (1): 64, 2017.
18. Rosenberg A, Nettey OS, Gogana P, et al.: Physiologic serum 1,25 dihydroxyvitamin D is inversely associated with prostatic Ki67 staining in a diverse sample of radical prostatectomy patients. Cancer Causes Control 30 (2): 207-214, 2019.
19. Gao J, Wei W, Wang G, et al.: Circulating vitamin D concentration and risk of prostate cancer: a dose-response meta-analysis of prospective studies. Ther Clin Risk Manag 14: 95-104, 2018.
20. Travis RC, Perez-Cornago A, Appleby PN, et al.: A Collaborative Analysis of Individual Participant Data from 19 Prospective Studies Assesses Circulating Vitamin D and Prostate Cancer Risk. Cancer Res 79 (1): 274-285, 2019.
21. Murphy AB, Nyame Y, Martin IK, et al.: Vitamin D deficiency predicts prostate biopsy outcomes. Clin Cancer Res 20 (9): 2289-99, 2014.
22. Jiang X, Dimou NL, Al-Dabhani K, et al.: Circulating vitamin D concentrations and risk of breast and prostate cancer: a Mendelian randomization study. Int J Epidemiol 48 (5): 1416-1424, 2019.
23. Hendrickson WK, Flavin R, Kasperzyk JL, et al.: Vitamin D receptor protein expression in tumor tissue and prostate cancer progression. J Clin Oncol 29 (17): 2378-85, 2011.
24. Holt SK, Kwon EM, Koopmeiners JS, et al.: Vitamin D pathway gene variants and prostate cancer prognosis. Prostate 70 (13): 1448-60, 2010.
25. Torkko K, Till C, Tangen CM, et al.: Vitamin D Pathway and Other Related Polymorphisms and Risk of Prostate Cancer: Results from the Prostate Cancer Prevention Trial. Cancer Prev Res (Phila) 13 (6): 521-530, 2020.
26. Gilbert R, Bonilla C, Metcalfe C, et al.: Associations of vitamin D pathway genes with circulating 25-hydroxyvitamin-D, 1,25-dihydroxyvitamin-D, and prostate cancer: a nested case-control study. Cancer Causes Control 26 (2): 205-18, 2015.
27. Shui IM, Mondul AM, Lindström S, et al.: Circulating vitamin D, vitamin D-related genetic variation, and risk of fatal prostate cancer in the National Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium. Cancer 121 (12): 1949-56, 2015.
28. Chen L, Davey Smith G, Evans DM, et al.: Genetic variants in the vitamin d receptor are associated with advanced prostate cancer at diagnosis: findings from the prostate testing for cancer and treatment study and a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 (11): 2874-81, 2009.
29. Lin VC, Huang SP, Ting HJ, et al.: Vitamin D receptor-binding site variants affect prostate cancer progression. Oncotarget 8 (43): 74119-74128, 2017.
30. Kang S, Zhao Y, Wang L, et al.: Lack of association between the risk of prostate cancer and vitamin D receptor Bsm I polymorphism: a meta-analysis of 27 published studies. Cancer Manag Res 10: 2377-2387, 2018.
31. Stroomberg HV, Vojdeman FJ, Madsen CM, et al.: Vitamin D levels and the risk of prostate cancer and prostate cancer mortality. Acta Oncol 60 (3): 316-322, 2021.
32. Song ZY, Yao Q, Zhuo Z, et al.: Circulating vitamin D level and mortality in prostate cancer patients: a dose-response meta-analysis. Endocr Connect 7 (12): R294-R303, 2018.
33. Mondul AM, Weinstein SJ, Moy KA, et al.: Circulating 25-Hydroxyvitamin D and Prostate Cancer Survival. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 25 (4): 665-9, 2016.
34. Brändstedt J, Almquist M, Ulmert D, et al.: Vitamin D, PTH, and calcium and tumor aggressiveness in prostate cancer: a prospective nested case-control study. Cancer Causes Control 27 (1): 69-80, 2016.
35. Nyame YA, Murphy AB, Bowen DK, et al.: Associations Between Serum Vitamin D and Adverse Pathology in Men Undergoing Radical Prostatectomy. J Clin Oncol 34 (12): 1345-9, 2016.
36. Thederan I, Chandrasekar T, Tennstedt P, et al.: Circulating Vitamin D and Selenium Levels and Outcome in Prostate Cancer Patients: Lessons from the MARTINI-Lifestyle Cohort. Eur Urol Focus 7 (5): 973-979, 2021.
37. Nair-Shalliker V, Bang A, Egger S, et al.: Post-treatment levels of plasma 25- and 1,25-dihydroxy vitamin D and mortality in men with aggressive prostate cancer. Sci Rep 10 (1): 7736, 2020.
38. Brändstedt J, Almquist M, Manjer J, et al.: Vitamin D, PTH, and calcium in relation to survival following prostate cancer. Cancer Causes Control 27 (5): 669-77, 2016.
39. Nelson SM, Batai K, Ahaghotu C, et al.: Association between Serum 25-Hydroxy-Vitamin D and Aggressive Prostate Cancer in African American Men. Nutrients 9 (1): , 2016.
40. Newsom-Davis TE, Kenny LM, Ngan S, et al.: The promiscuous receptor. BJU Int 104 (9): 1204-7, 2009.
41. Srinivas S, Feldman D: A phase II trial of calcitriol and naproxen in recurrent prostate cancer. Anticancer Res 29 (9): 3605-10, 2009.
42. Chadha MK, Tian L, Mashtare T, et al.: Phase 2 trial of weekly intravenous 1,25 dihydroxy cholecalciferol (calcitriol) in combination with dexamethasone for castration-resistant prostate cancer. Cancer 116 (9): 2132-9, 2010.
43. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al.: Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 380 (1): 33-44, 2019.
44. Shahvazi S, Soltani S, Ahmadi SM, et al.: The Effect of Vitamin D Supplementation on Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials. Horm Metab Res 51 (1): 11-21, 2019.
45. Carretero-González A, Lora D, Manneh R, et al.: Combination of statin/vitamin D and metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC): a post hoc analysis of two randomized clinical trials. Clin Transl Oncol 22 (11): 2126-2129, 2020.
46. Inglis JE, Fernandez ID, van Wijngaarden E, et al.: Effects of High-Dose Vitamin D Supplementation on Phase Angle and Physical Function in Patients with Prostate Cancer on ADT. Nutr Cancer 73 (10): 1882-1889, 2021.
47. Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes: Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. National Academy Press, 1997. Also available online. Last accessed May 27, 2022.
48. Kennedy DA, Cooley K, Skidmore B, et al.: Vitamin d: pharmacokinetics and safety when used in conjunction with the pharmaceutical drugs used in cancer patients: a systematic review. Cancers (Basel) 5 (1): 255-80, 2013.
49. Petrioli R, Pascucci A, Francini E, et al.: Weekly high-dose calcitriol and docetaxel in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer previously exposed to docetaxel. BJU Int 100 (4): 775-9, 2007.
50. Tiffany NM, Ryan CW, Garzotto M, et al.: High dose pulse calcitriol, docetaxel and estramustine for androgen independent prostate cancer: a phase I/II study. J Urol 174 (3): 888-92, 2005.
51. Beer TM, Eilers KM, Garzotto M, et al.: Weekly high-dose calcitriol and docetaxel in metastatic androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 21 (1): 123-8, 2003.
52. Beer TM, Ryan CW, Venner PM, et al.: Double-blinded randomized study of high-dose calcitriol plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in androgen-independent prostate cancer: a report from the ASCENT Investigators. J Clin Oncol 25 (6): 669-74, 2007.
53. Fakih MG, Trump DL, Muindi JR, et al.: A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of intravenous calcitriol in combination with oral gefitinib in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 13 (4): 1216-23, 2007.
54. Muindi JR, Peng Y, Potter DM, et al.: Pharmacokinetics of high-dose oral calcitriol: results from a phase 1 trial of calcitriol and paclitaxel. Clin Pharmacol Ther 72 (6): 648-59, 2002.

Vitamina E

Aspectos generales

• La mayor parte de la vitamina E alimentaria proviene del tocoferol-γ. Las fuentes alimentarias de la vitamina E son, entre otras, el aceite vegetal, las nueces y la yema de los huevos.
• Las investigaciones indican que es posible que la vitamina E proteja contra distintas enfermedades crónicas, como las enfermedades cardiovasculares.
• En algunos estudios se indica que la proteína asociada al tocoferol α (TAP) podría actuar como supresor tumoral del cáncer de próstata.
• En 2001, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) iniciaron el Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), un gran ensayo clínico multicéntrico, con el fin de investigar los efectos del selenio y la vitamina E en la formación del cáncer de próstata.
• En los resultados actualizados del ensayo SELECT de 2011 se observó que los hombres que tomaron vitamina E sola presentaron un aumento del 17 % en el riesgo de cáncer de próstata, en comparación con los hombres que tomaron placebo.
• En un análisis de resultados del ensayo SELECT de 2014 se observó que los hombres que tuvieron al inicio valores altos de selenio y a los que se asignó al azar para recibir suplementos de selenio presentaron aumento en el riesgo de cáncer de próstata de grado alto, pero la administración de suplementos de vitamina E no tuvo ningún efecto en los hombres con valores altos de selenio.

Información general y antecedentes

En 1922 se descubrió que la vitamina E es un factor esencial para la reproducción.[1]

La vitamina E se encuentra en 8 formas diferentes: 4 tocoferoles (α, β, γ y σ) y 4 tocotrienoles (α, β, γ y σ).[2] En comparación con otros tocoferoles, el tocoferol α (la forma de vitamina E que se encuentra con mayor frecuencia en los suplementos alimenticios) es el más abundante en el cuerpo y es la forma más activa a nivel biológico. La mayor parte de la vitamina E alimentaria proviene del tocoferol γ. Las fuentes alimentarias de la vitamina E son, entre otras, el aceite vegetal, las nueces y la yema de los huevos.[3]

La biodisponibilidad de la vitamina E depende de varios factores, como la matriz alimentaria que la contiene (por ejemplo, alimentos bajos o altos en grasas).[4] Las lipoproteínas de densidad alta y baja (HDL y LDL, respectivamente) transportan la vitamina E a los tejidos. Las LDL trasportan la vitamina E a través de una vía endocítica, mientras que la proteína del casete de unión al ATP, subfamilia 1 (ABCA1) y el receptor depurador clase B tipo 1 (SR-BI) participan en el transporte de la vitamina E en las HDL.[5]

Las investigaciones indican que es posible que la vitamina E proteja contra distintas enfermedades crónicas, como las enfermedades cardiovasculares.[5] Muchos de los beneficios para la salud se han atribuido a sus efectos como antioxidante potente. Al igual que otros antioxidantes, la vitamina E protege a las membranas celulares al interferir con las reacciones que forman productos de hidroperóxidos lipídicos.[5] La vitamina E también tiene funciones no antioxidantes: se ha observado que modula las vías de señalización y expresión génica.[3]

Varias empresas distribuyen la vitamina E como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de la vitamina E para el tratamiento del cáncer.

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

El National Institutes of Health-American Association of Retired Persons (NIH-AARP) Diet and Health Study se inició para evaluar si el consumo de suplementos de vitamina E y de tocoferol alimenticio previenen el cáncer de próstata. Los participantes del estudio respondieron cuestionarios sobre la frecuencia de alimentos y se les dio seguimiento durante 5 años. No se observó ninguna relación entre los suplementos de vitamina E y el riesgo de cáncer de próstata. No obstante, se observó una reducción del riesgo de cáncer de próstata avanzado con el consumo elevado de tocoferol γ.[6]

En un estudio de 2010, se midieron las concentraciones de oligoelementos y vitamina E en pacientes con cáncer de próstata, y se observó que presentaban concentraciones significativamente menores de vitamina E plasmática que los controles sanos. Además, se observó una relación inversa entre las concentraciones del antígeno prostático específico y la vitamina E plasmática.[7]

En los estudios se indica que la proteína asociada con el tocoferol α (TAP) quizás sea actúe como supresor tumoral en el cáncer de próstata. En un estudio de 2007, se examinaron muestras de cáncer de próstata obtenidos durante la prostatectomía radical con el fin de medir la expresión de TAP. En los resultados se observó que la expresión baja de TAP en el tejido prostático y las concentraciones más bajas de TAP se relacionaron con estadios clínicos más altos y mayor tamaño tumoral.[8]

En un estudio publicado en el 2011 se midió el tocoferol α sérico y el consumo de suplementos de vitamina E con hormonas esteroideas en participantes de la Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). En los resultados se observó una relación inversa entre las concentraciones séricas de tocoferol α y las hormonas esteroideas sexuales, pero solo en las personas fumadoras.[9]

Se evaluaron las concentraciones séricas de tocoferol α y de tocoferol γ y el riesgo de cáncer de próstata en participantes del Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Screening Trial. Se observó una relación inversa entre las concentraciones de tocoferol α y el cáncer de próstata, pero solo en los fumadores activos y en quienes había dejado de fumar recientemente.[10] En un metanálisis de 9 estudios de casos y controles anidados, con alrededor de 370 000 hombres de diferentes países, también se observó una relación inversa entre las concentraciones sanguíneas de tocoferol α y el riesgo de cáncer de próstata, en este caso en todos los pacientes del estudio y no solo en el subgrupo de fumadores.[11] En este análisis no se observó ninguna relación con las concentraciones de tocoferol γ. El riesgo de cáncer de próstata se redujo en un 21 % por cada 25 mg/l de aumento en las concentraciones sanguíneas de tocoferol α.

En el North Carolina-Louisiana Prostate Cancer Project se investigaron las diferencias de raza y ubicación geográfica en relación con la agresividad del cáncer de próstata.[12] Se estudiaron los efectos del consumo alimenticio de tocoferoles, la administración de suplementos de vitamina E y los biomarcadores de tocoferol en el tejido graso. En 1023 hombres afroamericanos y 1079 hombres blancos que tenían cáncer de próstata nuevo, se observaron relaciones inversas entre las fuentes alimentarias de tocoferol y la agresividad del cáncer de próstata; estas diferencias fueron estadísticamente significativas en los hombres blancos, pero no en los hombres afroamericanos.

Estudios de intervención

En el Physicians' Health Study II se investigó si la vitamina C o la vitamina E previenen el cáncer de próstata y otros tipos de cáncer en hombres. Se asignaron al azar los participantes para recibir suplementos de vitamina E (400 UI de tocoferol α sintético en días alternos) y vitamina C (500 mg /día de ácido ascórbico sintético) y, luego, se realizaron controles durante un promedio de 8 años. Las tasas generales de cáncer de próstata fueron muy similares en los grupos de suplementos de vitamina E y placebo, lo que indica que la vitamina E no previene el cáncer de próstata. Además, en estos participantes la vitamina E no afectó la mortalidad ni el cáncer total.[13]

Aunque no era su objetivo principal cuando se diseñó, el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) Study ha sido un recurso para los investigadores que estudian el cáncer de próstata y la vitamina E.[14] Se llevó a cabo un estudio de seguimiento prolongado de los participantes del ATBC Study. Se evaluaron las concentraciones plasmáticas iniciales de tocoferol α y el aporte alimenticio de vitamina E en los participantes y se realizaron controles de hasta 19 años de duración. En los resultados se indica que, aunque no se observó ninguna relación entre las concentraciones alimentarias de vitamina E y el riesgo de cáncer de próstata, las concentraciones séricas más altas de tocoferol α tal vez estén relacionadas con la disminución del riesgo de presentar cáncer de próstata avanzado.[15] En un estudio de 2009 se analizaron y se sometieron a genotipado las muestras sanguíneas obtenidas de los participantes del ATBC Study. En los resultados se observó que las variaciones genéticas en los genes TTPA y SEC14L2 se relacionan con el tocoferol α sérico, pero no afectan de manera directa el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, en los resultados se indicó que los polimorfismos en SEC14L2 tal vez influyan sobre el efecto de la administración de suplementos de tocoferol α en el riesgo de cáncer de próstata.[16] En un estudio, que también se centró en el ATBC Study, se investigó si las concentraciones de tocoferol α afectaban el tiempo de supervivencia de hombres con diagnóstico de cáncer de próstata. Se evaluaron las concentraciones de tocoferol α sérico al inicio y 3 años después. Las concentraciones más altas de tocoferol α, tanto al inicio como a los 3 años, se relacionaron con la mejora de la supervivencia del cáncer de próstata.[17] Los hallazgos de 28 años de seguimiento de la cohorte confirmaron la ausencia de relación entre las concentraciones de tocoferol α sérico y el riesgo de cáncer de próstata.[18] Sin embargo, una concentración elevada de tocoferol α se relacionó con un menor riesgo de cáncer de próstata entre los participantes en el ensayo que recibieron suplementos de tocoferol α (quinto quintil vs. primer quintil; coeficiente de riesgos instantáneos [CRI], 0,79; IC 95 %, 0,64–0,99).

En un estudio de 2011 se investigó la relación entre las concentraciones séricas de tocoferoles α y γ con el riesgo de cáncer de próstata entre los participantes del Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET). El CARET fue un estudio aleatorizado y controlado con placebo en el que se investigó si la administración diaria de suplementos de betacaroteno y palmitato de retinol disminuye el riesgo de cáncer de pulmón en las personas que fuman mucho y en los trabajadores expuestos al asbesto. En los resultados se indicó que, en los fumadores activos, las concentraciones séricas más altas de tocoferol α y tocoferol γ se relacionaron con un menor riesgo de cáncer de próstata agresivo. Además, en los resultados se indicó que tal vez exista una interacción entre el genotipo G-463A de la mieloperoxidasa, la concentración sérica de tocoferol α y el riesgo de cáncer de próstata. Hubo una relación inversa entre el riesgo de cáncer de próstata y la concentración sérica del tocoferol α en ciertos genotipos.[19]

Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)

A partir de los hallazgos de estudios anteriores,[14,20] los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) iniciaron en 2001 un gran ensayo clínico multicéntrico denominado SELECT, con el fin de estudiar los efectos del selenio y la vitamina E en la formación del cáncer de próstata. El SELECT fue un ensayo de fase III, aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado con placebo y de base poblacional.[21] En más de 400 centros de estudio de los Estados Unidos, Canadá y Puerto Rico se asignaron al azar a más de 35 000 hombres, con edades a partir de los 50 años, para recibir a diario durante 7 a 12 años vitamina E (acetato de tocoferol α all-rac, 400 UI cada día) con un placebo, selenio (L-selenometionina, 200 µg cada día) con un placebo, vitamina E con selenio o 2 placebos. El criterio principal de valoración del ensayo clínico fue la incidencia del cáncer de próstata.[21]

Los resultados iniciales del ensayo SELECT se publicaron en 2009. No se presentaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de cáncer de próstata en los 4 grupos de tratamiento. En el grupo de vitamina E sola, el aumento en las tasas de cáncer de próstata no fue significativo (P = 0,06); en el grupo de selenio solo, se observó un aumento en la incidencia de diabetes mellitus que no fue significativo (P = 0,16). De acuerdo con estos resultados, el comité de vigilancia de datos e inocuidad recomendó que los participantes suspendieran el consumo de los suplementos del estudio.[22]

Los resultados actualizados se publicaron en 2011. Cuando se comparó con el placebo, la tasa de detección del cáncer de próstata fue significativamente mayor en el grupo de vitamina E sola (P = 0,008), lo que representó un aumento del 17 % en el riesgo de cáncer de próstata. La incidencia del cáncer de próstata también fue mayor en los hombres que tomaron selenio que en los hombres que tomaron placebo, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.[23]

Se analizaron las concentraciones de selenio en las uñas de los pies en 2 estudios de caso-cohorte de un subgrupo de participantes del ensayo SELECT. La administración de suplementos de vitamina E (sola) no tuvo ningún efecto en los hombres con mayor dotación de selenio al inicio, pero este tratamiento incrementó el riesgo de cáncer de próstata total (63 %; P = 0,02), de grado bajo (46 %; P = 0,09) y grado alto (111 %; P = 0,008) en los hombres con la menor dotación de selenio al inicio. Los autores concluyeron que los hombres mayores de 55 años deben evitar el consumo de suplementos con vitamina E o selenio en dosis que excedan las recomendaciones alimentarias.[24] En un estudio de casos en una cohorte del ensayo SELECT de 1434 hombres, que se sometieron a análisis de los polimorfismos de un solo nucleótido en 21 genes, los investigadores hallaron fundamentos para la hipótesis de que la variabilidad genética de los genes que participan en el metabolismo y el transporte de selenio y vitamina E influye en el riesgo del cáncer de próstata general o de grado alto, y que la suplementación con selenio o vitamina E modifica la respuesta de cada persona frente a estos riesgos.[25]

La dosis y forma de la vitamina E utilizada en el ensayo SELECT quizás afectó los resultados. De acuerdo con los resultados del ATBC Study, se decidió que el acetato de tocoferol α all-rac sería la forma de vitamina E utilizada en el ensayo SELECT. La dosis utilizada en el ensayo SELECT (400 UI) fue mayor que la del ATBC Study. Los investigadores del ensayo SELECT optaron por la dosis más alta debido a que era la que se encontraba en los suplementos de vitaminas, además existía evidencia de los beneficios de las dosis altas (incluso de una disminución en la enfermedad de Alzheimer y la degeneración macular relacionada con la edad) y se creía que una dosis mayor protegería más contra el cáncer de próstata que una dosis menor.[26] En un estudio de la respuesta metabolómica del suero a la suplementación con vitamina E se observó que la vitamina E en dosis altas (400 UI/día), pero no en dosis bajas (50 UI/día), produjo una reducción significativa de un nuevo sulfato de lactona C22 que estaba muy correlacionada con alteraciones de los metabolitos de esteroides androgénicos, lo que tal vez explica los resultados discordantes de los 2 ensayos.[27] Después de los resultados del ensayo SELECT, se conjeturó que las concentraciones elevadas de tocoferol α quizás afectan las concentraciones de tocoferol γ, otra forma de vitamina E que tal vez tenga efectos de quimioprevención.[28] Otra diferencia importante entre el ATBC Study y el ensayo SELECT, que quizás explica los resultados, fue la situación del consumo de cigarrillos como una categoría de los participantes del estudio. Los participantes en el ATBC Study eran fumadores, mientras que el 7,5 % de los participantes del ensayo SELECT consumían productos de tabaco.[29]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

La FDA considera que los tocoferoles α son sustancias generalmente reconocidas como inocuas.[30]

En el Physicians' Health Study II no se notificaron efectos significativos en cuanto a síntomas del tubo gastrointestinal, fatiga, somnolencia, exantema o cambio de color en la piel, o migraña. No obstante, los participantes que tomaron vitamina E (400 UI de tocoferol α en días alternos) presentaron más accidentes cerebrovasculares hemorrágicos que los participantes que tomaron placebo.[13] En el ATBC Study también se observó un aumento en los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en los participantes del grupo de vitamina E (tocoferol α, 50 mg/día).[14]

En el informe inicial de los resultados del ensayo SELECT, no se encontraron diferencias significativas en las incidencias de efectos adversos menos graves (por ejemplo, alopecia, dermatitis o nauseas) de los grupos que recibieron vitamina E (acetato de tocoferol α rac, 400 UI de acetato de tocoferol α all-rac cada día) y los de otros grupos de tratamiento.[22] En el análisis de seguimiento de los participantes del ensayo SELECT se observó un aumento del riesgo de cáncer de próstata en los hombres del grupo de vitamina E sola.[23]

Referencias:

1. Pekmezci D: Vitamin E and immunity. Vitam Horm 86: 179-215, 2011.
2. Crispen PL, Uzzo RG, Golovine K, et al.: Vitamin E succinate inhibits NF-kappaB and prevents the development of a metastatic phenotype in prostate cancer cells: implications for chemoprevention. Prostate 67 (6): 582-90, 2007.
3. Ni J, Yeh S: The roles of alpha-vitamin E and its analogues in prostate cancer. Vitam Horm 76: 493-518, 2007.
4. Mustacich DJ, Bruno RS, Traber MG: Vitamin E. Vitam Horm 76: 1-21, 2007.
5. Traber MG: Vitamin E. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. Informa Healthcare, 2010, pp 841-50.
6. Wright ME, Weinstein SJ, Lawson KA, et al.: Supplemental and dietary vitamin E intakes and risk of prostate cancer in a large prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16 (6): 1128-35, 2007.
7. Adaramoye OA, Akinloye O, Olatunji IK: Trace elements and vitamin E status in Nigerian patients with prostate cancer. Afr Health Sci 10 (1): 2-8, 2010.
8. Wen XQ, Li XJ, Su ZL, et al.: Reduced expression of alpha-tocopherol-associated protein is associated with tumor cell proliferation and the increased risk of prostate cancer recurrence. Asian J Androl 9 (2): 206-12, 2007.
9. Mondul AM, Rohrmann S, Menke A, et al.: Association of serum α-tocopherol with sex steroid hormones and interactions with smoking: implications for prostate cancer risk. Cancer Causes Control 22 (6): 827-36, 2011.
10. Weinstein SJ, Peters U, Ahn J, et al.: Serum α-tocopherol and γ-tocopherol concentrations and prostate cancer risk in the PLCO Screening Trial: a nested case-control study. PLoS One 7 (7): e40204, 2012.
11. Cui R, Liu ZQ, Xu Q: Blood α-tocopherol, γ-tocopherol levels and risk of prostate cancer: a meta-analysis of prospective studies. PLoS One 9 (3): e93044, 2014.
12. Antwi SO, Steck SE, Su LJ, et al.: Dietary, supplement, and adipose tissue tocopherol levels in relation to prostate cancer aggressiveness among African and European Americans: The North Carolina-Louisiana Prostate Cancer Project (PCaP). Prostate 75 (13): 1419-35, 2015.
13. Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, et al.: Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA 301 (1): 52-62, 2009.
14. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 330 (15): 1029-35, 1994.
15. Weinstein SJ, Wright ME, Lawson KA, et al.: Serum and dietary vitamin E in relation to prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16 (6): 1253-9, 2007.
16. Wright ME, Peters U, Gunter MJ, et al.: Association of variants in two vitamin e transport genes with circulating vitamin e concentrations and prostate cancer risk. Cancer Res 69 (4): 1429-38, 2009.
17. Watters JL, Gail MH, Weinstein SJ, et al.: Associations between alpha-tocopherol, beta-carotene, and retinol and prostate cancer survival. Cancer Res 69 (9): 3833-41, 2009.
18. Lawrence WR, Lim JE, Huang J, et al.: A 28-year prospective analysis of serum vitamin E, vitamin E-related genetic variation and risk of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 25 (3): 553-560, 2022.
19. Cheng TY, Barnett MJ, Kristal AR, et al.: Genetic variation in myeloperoxidase modifies the association of serum α-tocopherol with aggressive prostate cancer among current smokers. J Nutr 141 (9): 1731-7, 2011.
20. Clark LC, Combs GF, Turnbull BW, et al.: Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. A randomized controlled trial. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA 276 (24): 1957-63, 1996.
21. Klein EA: Selenium and vitamin E cancer prevention trial. Ann N Y Acad Sci 1031: 234-41, 2004.
22. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 301 (1): 39-51, 2009.
23. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, et al.: Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 306 (14): 1549-56, 2011.
24. Kristal AR, Darke AK, Morris JS, et al.: Baseline selenium status and effects of selenium and vitamin e supplementation on prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 106 (3): djt456, 2014.
25. Chan JM, Darke AK, Penney KL, et al.: Selenium- or Vitamin E-Related Gene Variants, Interaction with Supplementation, and Risk of High-Grade Prostate Cancer in SELECT. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 25 (7): 1050-1058, 2016.
26. Lippman SM, Goodman PJ, Klein EA, et al.: Designing the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). J Natl Cancer Inst 97 (2): 94-102, 2005.
27. Huang J, Hodis HN, Weinstein SJ, et al.: Serum Metabolomic Response to Low- and High-Dose Vitamin E Supplementation in Two Randomized Controlled Trials. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 29 (7): 1329-1334, 2020.
28. Ledesma MC, Jung-Hynes B, Schmit TL, et al.: Selenium and vitamin E for prostate cancer: post-SELECT (Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial) status. Mol Med 17 (1-2): 134-43, 2011 Jan-Feb.
29. Dunn BK, Richmond ES, Minasian LM, et al.: A nutrient approach to prostate cancer prevention: The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). Nutr Cancer 62 (7): 896-918, 2010.
30. 21 CFR 184.1890 - α-Tocopherols. Washington, DC: United States Government Publishing Office, 2012. Available online. Last accessed January 24, 2022.

Terapias con múltiples componentes

Pomi-T (granada, té verde, brócoli y cúrcuma)

En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo, se asignaron al azar a 199 hombres con cáncer de próstata localizado para recibir un suplemento alimenticio, Pomi-T o placebo (2:1) durante 6 meses.[1] El Pomi-T contenía granada entera en polvo, brócoli en polvo y cúrcuma en polvo, 100 mg de cada uno; y 20 mg de extracto de té verde (equivalente a 100 mg de té). Los ingredientes herbarios en este suplemento eran materiales en polvo de plantas crudas y secas, y un extracto de plantas sin estandarización química. La estandarización química se aplica ampliamente en extractos herbarios a fin de mejorar la reproducibilidad de los estudios con suplementos alimenticios a base de hierbas mediante análisis químicos cualitativos y cuantitativos. No se presentaron diferencias significativas en la edad o el puntaje de Gleason entre los grupos. Un 40 % de los pacientes presentó concentraciones en aumento del antígeno prostático específico (PSA) después de la terapia local y un 60 % estaban en vigilancia activa (terapia prelocal). En el estudio se observó un aumento del 14,7 % en la mediana del PSA después de 6 meses en el grupo del Pomi-T, en comparación con un aumento del 78,5 % en la mediana del PSA en el grupo de placebo. Se toleró bien el suplemento sin que se presentaran aumentos significativos en los efectos adversos en comparación con el placebo; aunque se observó una tendencia de aumento de la flatulencia y la diarrea en el grupo de suplementos.

Hay diferencias importantes entre las diversas preparaciones y estandarizaciones de la granada. Aunque, por lo general, la fruta seca en polvo se encuentra en los mercados, una cantidad igual del extracto del fruto del granado tiene un contenido mucho más alto de polifenoles, que son los constituyentes bioactivos que se utilizan en la estandarización química de las preparaciones.

Licopeno, selenio y té verde

En un estudio clínico aleatorizado, controlado con placebo y con enmascaramiento doble se administró un suplemento con licopeno (35 mg), NPIGA (55 μg) y catequinas de té verde (600 mg) durante 6 meses a hombres con neoplasia prostática intraepitelial de grado alto (NPIGA) o con proliferación microacinar atípica, se observó una incidencia más alta del cáncer de próstata en la biopsia posterior de los hombres que recibieron el suplemento. Aunque la tasa prevista (o de referencia histórica) de progresión al cáncer de próstata es inferior al 20 % (incluso al año), más del 25,5 % de esta población de hombres recibieron un diagnóstico de cáncer de próstata a los 6 meses, que tal vez se deba a un muestreo insuficiente y posibles cánceres no identificados al medir los valores iniciales. El porcentaje alto de biopsias que dieron resultado positivo plantea inquietudes respecto a los cánceres no identificados durante la biopsia inicial de referencia y exige más investigación.[2]

Licopeno y otros componentes

En un estudio que asignó al azar a 79 hombres a una intervención nutricional antes de la prostatectomía para el consumo diario de productos de tomate con 30 mg de licopeno; productos de tomate con selenio, ácidos grasos omega-3, isoflavonas de soja, jugo de uva/granada y té verde/negro; o una alimentación de control durante 3 semanas.[3] No hubo ninguna diferencia en los valores del PSA entre los grupos de intervención y los grupos de control. No obstante, en un análisis de exploración posterior se hallaron valores del PSA más bajos en los hombres con cáncer de próstata de riesgo intermedio que consumieron productos de tomate y en los hombres con el mayor aumento en la concentración de licopeno.

Zyflamend

Aspectos generales

• Zyflamend es un suplemento alimenticio que contiene líquido supercrítico (CO₂) y extractos hidroalcohólicos combinados y suspendidos en aceite de oliva de las siguientes hierbas: romero (Rosmarinus officinalis), cúrcuma (Curcuma longa), jengibre, albahaca sagrada (Ocimum sanctum), té verde (Camellia sinensis), hierba nudosa japonesa (Polygonum cuspidatum), hilo de oro chino (Coptis chinensis), agracejo (Berberis vulgaris), orégano (Origanum vulgare) y escutelaria asiática (Scutellaria baicalensis).
• Los componentes individuales de Zyflamend tienen propiedades antiinflamatorias y posiblemente anticancerígenas.
• En varios estudios preclínicos, se observó que Zyflamend impide la expresión de ciertos genes que participan en la respuesta inflamatoria y en la progresión del cáncer, como los de la ciclooxigenasa 1 (COX-1), COX-2, 5-lipooxigenasa (5-LOX) y 12-LOX.
• En otros estudios preclínicos se observó actividad anticancerosa de Zyflamend como sustancia única y aumento de la supresión del cáncer cuando se administra con fármacos quimioterapéuticos y hormonales.
• En los resultados de un estudio de fase I de Zyflamend se indica que el consumo de este suplemento no se relaciona con toxicidad o efectos adversos graves.

Información general y antecedentes

Zyflamend es un suplemento alimenticio que contiene CO₂ y extractos hidroalcohólicos combinados y suspendidos en aceite de oliva de las siguientes hierbas:

• Romero (Rosmarinus officinalis L.).
• Cúrcuma (Curcuma longa L.).
• Jengibre (Zingiber officinale Roscoe).
• Albahaca sagrada (Ocimum sanctum L.).
• Té verde (Camellia sinensis [L.] Kuntze).
• Hierba nudosa japonesa (Polygonum cuspidatum Siebold & Zucc.).
• Hilo de oro chino (Coptis chinensis Franch.).
• Agracejo (Berberis vulgaris L.).
• Orégano (Origanum vulgare L.).
• Escutelaria asiática (Scutellaria baicalensis Georgi).

Los componentes individuales de Zyflamend tienen propiedades antiinflamatorias y, posiblemente, anticancerígenas. Por ejemplo, en los resultados de un estudio de 2011 se indicó que es posible que Zyflamend inhiba la multiplicación de células de melanoma.[4]

Se ha observado que el extracto de Zyflamend tiene efectos antiinflamatorios a través de la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa (COX). Las COX son enzimas que convierten el ácido araquidónico en prostaglandinas, y se cree que cumplen una función en la formación tumoral y en la metástasis. Una tipo de enzima COX, la COX-2, se activa durante situaciones de enfermedad crónica, como el cáncer.[5]

Se desconocen los mecanismos antioncogénicos de Zyflamend, pero según un estudio, Zyflamend tal vez impida la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) (un factor de transcripción nuclear que participa en la carcinogénesis) y de los productos de los genes regulados por NF-κB.[6]

Varias empresas distribuyen Zyflamend como suplemento alimenticio. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de Zyflamend para el tratamiento del cáncer ni de ninguna otra afección.

Estudios con animales o preclínicos

Estudiosin vitro

En un estudio publicado en 2012 se trató con Zyflamend a células de cáncer de próstata humano in vitro. Las células tratadas con los suplementos en concentraciones que oscilaron entre 0,06 a 0,5 μl /ml presentaron disminuciones dependientes de la dosis en los grados de expresión del receptor androgénico y del PSA, en comparación con las células tratadas con el vehículo de control: dimetil sulfóxido. Se observó que las células cancerosas de la próstata tratadas con la combinación de Zyflamend (0,06 μl/ml) y bicalutamida (25 μM), un inhibidor del receptor androgénico, presentaron disminución en la multiplicación celular, la expresión del PSA y la expresión de una proteína antiapoptótica, en comparación con las células tratadas con Zyflamend o bicalutamida solos.[7]

Aunque se ha observado que los componentes individuales de Zyflamend afectan la actividad de la COX, en un estudio se investigaron los efectos del medicamento sobre la expresión de COX-1 y COX-2 en células cancerosas de próstata. En los resultados se describió que Zyflamend, en concentraciones de 0,9 μl/ml, inhibe la expresión tanto de COX-1 como de COX-2. Se observó un grado de inhibición de la COX-2 con la concentración de 0,45 μl/ml, pero este grado de inhibición se redujo en un 50 %. Zyflamend, en concentración de 0,1 μl/ml, inhibió de manera eficaz la multiplicación de las células cancerosas de próstata y aumentó las concentraciones de caspasa-3, una enzima proapoptótica. Sin embargo, en otro experimento separado se indicó que las células cancerosas de próstata utilizadas en el estudio (células LNCaP, que son sensibles a los andrógenos) no expresan concentraciones altas de COX-2, lo que indica que los efectos de Zyflamend sobre las células cancerosas de próstata podrían deberse a un mecanismo independiente de la COX.[5]

Las isoenzimas de la lipooxigenasa, 5-LOX y 12-LOX, también son proteínas relacionadas con la inflamación y el crecimiento tumoral. En un estudio de 2007, se investigaron los efectos de Zyflamend sobre la expresión de 5-LOX y 12-LOX. En los resultados se indicó que Zyflamend, en concentraciones de 0,25 μl/ml a 2 μl/ml, produce disminución en la expresión de 5-LOX y 12-LOX en células cancerosas de próstata PC3 (células con potencial metastásico elevado). El suplemento también inhibió la proliferación celular y produjo apoptosis. Además, la terapia con Zyflamend produjo disminución en la fosforilación de Rb (las proteínas RB controlan los genes relacionados con la regulación del ciclo celular). En estos resultados se observa que es posible que Zyflamend inhiba la proliferación de células cancerosas de próstata mediante mecanismos diversos.[8]

En un estudio de 2011 se trataron las células cancerosas de próstata humana con Zyflamend (200 µg /ml). Después de 48 horas de terapia, se observó una disminución estadísticamente significativa en la multiplicación celular de las células tratadas con Zyflamend, en comparación con las células de control (P < 0,005). En otro experimento se trataron las células cancerosas de próstata con factor de crecimiento similar a la insulina -1 (IGF-1; 0–100 ng /ml) solo o en combinación con Zyflamend (200 µg/ml). Las células tratadas con IGF-1 solo presentaron aumentos estadísticamente significativos y dependientes de la dosis en la proliferación celular, mientras que las células tratadas con ambos, IGF-1 y Zyflamend, presentaron disminuciones significativas en la proliferación celular. También se observó que Zyflamend disminuyó las concentraciones celulares del receptor de IGF-1 y de los receptores de andrógenos en las células cancerosas de próstata.[9] En una investigación de 2014 del mismo grupo, se encontró que Zyflamend inhibió la expresión de las histonas–desacetilasas (HDAC) clase I y II y aumentó su objetivo posterior: el gen supresor p21.[10] También se evaluaron extractos de los componentes individuales de los 10 elementos botánicos de Zyflamend en un esfuerzo por identificar qué componentes contribuyen más a la inhibición de la expresión de HDAC. Coptis chinensis y Scutellaria baicalensis parecen ser los que más contribuyen al efecto general de Zyflamend en la expresión de HDAC.

Estudios con animales

En estudios con animales y de laboratorio notificados en 2012 se obtuvo evidencia adicional de que Zyflamend promueve la apoptosis de células cancerosas.[11] Se observó que la terapia con Zyflamend de líneas celulares de carcinoma colorrectal humano in vitro produjo disminución en la expresión de proteínas antiapoptóticas, aumento en la expresión de Bax (un proteína proapoptótica), y aumento en la expresión del receptor de muerte 5 (DR5), un receptor importante en la apoptosis. Además, cuando se implantaron células de cáncer de páncreas a ratones lampiños que, luego, se asignaron al azar a recibir Zyflamend o un tratamiento de control durante 4 semanas, se observaron reducciones significativas en las proteínas antiapoptóticas y aumentos significativos en la expresión de DR5 en las células tumorales de los ratones tratados con Zyflamend, en comparación con las células tumorales de los animales bajo tratamiento de control.

En un estudio de 2011 también se implantaron células cancerosas de páncreas a ratones a los que luego se trató con gemcitabina o Zyflamend. El tratamiento combinado produjo una disminución significativamente mayor en el crecimiento tumoral que el tratamiento con gemcitabina o Zyflamend solos. En otros resultados de este estudio se indica que Zyflamend ejerce sus efectos mediante la sensibilización a la gemcitabina de los tumores de páncreas a través de la supresión de múltiples dianas relacionadas con la carcinogénesis.[12]

Estudios con seres humanos

Estudios de intervención

En un informe de caso, un paciente con NPIGA recibió Zyflamend 3 veces por día durante 18 meses. Zyflamend no afectó la concentración del PSA en el paciente, pero después de 18 meses, no se observó NPIGA ni cáncer en la biopsia de la próstata con aguja gruesa.[13]

En un estudio de fase I de 2009, diseñado para evaluar la inocuidad y toxicidad, se asignó a pacientes con NPIGA a tomar Zyflamend (780 mg) 3 veces por día durante 18 meses, junto con mezclas de suplementos alimenticios (es decir, probióticos, multivitamínicos, extractos de té verde y blanco, Scutellaria baicalensis, ácido docosahexaenoico, albahaca sagrada y cúrcuma). Los pacientes toleraron bien el Zyflamend con suplementos alimenticios y no se presentaron efectos adversos graves. Después de 18 meses de tratamiento, el 60 % de los participantes del estudio presentaba solo tejido benigno de próstata en la biopsia, el 26,7 % tenía NPIGA en uno de los cilindros de biopsia y el 13,3 % presentaba cáncer de próstata.[14]

Efectos adversos

Zyflamend fue bien tolerado en el estudio clínico de 2009 descrito con anterioridad. Se notificó pirosis leve en 9 de 23 participantes, pero desapareció cuando consumieron los suplementos del estudio junto con alimentos. En el estudio no se notificaron toxicidad ni efectos adversos graves.[14]

Referencias:

1. Thomas R, Williams M, Sharma H, et al.: A double-blind, placebo-controlled randomised trial evaluating the effect of a polyphenol-rich whole food supplement on PSA progression in men with prostate cancer--the U.K. NCRN Pomi-T study. Prostate Cancer Prostatic Dis 17 (2): 180-6, 2014.
2. Gontero P, Marra G, Soria F, et al.: A randomized double-blind placebo controlled phase I-II study on clinical and molecular effects of dietary supplements in men with precancerous prostatic lesions. Chemoprevention or "chemopromotion"? Prostate 75 (11): 1177-86, 2015.
3. Paur I, Lilleby W, Bøhn SK, et al.: Tomato-based randomized controlled trial in prostate cancer patients: Effect on PSA. Clin Nutr 36 (3): 672-679, 2017.
4. Ekmekcioglu S, Chattopadhyay C, Akar U, et al.: Zyflamend mediates therapeutic induction of autophagy to apoptosis in melanoma cells. Nutr Cancer 63 (6): 940-9, 2011.
5. Bemis DL, Capodice JL, Anastasiadis AG, et al.: Zyflamend, a unique herbal preparation with nonselective COX inhibitory activity, induces apoptosis of prostate cancer cells that lack COX-2 expression. Nutr Cancer 52 (2): 202-12, 2005.
6. Sandur SK, Ahn KS, Ichikawa H, et al.: Zyflamend, a polyherbal preparation, inhibits invasion, suppresses osteoclastogenesis, and potentiates apoptosis through down-regulation of NF-kappa B activation and NF-kappa B-regulated gene products. Nutr Cancer 57 (1): 78-87, 2007.
7. Yan J, Xie B, Capodice JL, et al.: Zyflamend inhibits the expression and function of androgen receptor and acts synergistically with bicalutimide to inhibit prostate cancer cell growth. Prostate 72 (3): 244-52, 2012.
8. Yang P, Cartwright C, Chan D, et al.: Zyflamend-mediated inhibition of human prostate cancer PC3 cell proliferation: effects on 12-LOX and Rb protein phosphorylation. Cancer Biol Ther 6 (2): 228-36, 2007.
9. Huang EC, Chen G, Baek SJ, et al.: Zyflamend reduces the expression of androgen receptor in a model of castrate-resistant prostate cancer. Nutr Cancer 63 (8): 1287-96, 2011.
10. Huang EC, Zhao Y, Chen G, et al.: Zyflamend, a polyherbal mixture, down regulates class I and class II histone deacetylases and increases p21 levels in castrate-resistant prostate cancer cells. BMC Complement Altern Med 14: 68, 2014.
11. Kim JH, Park B, Gupta SC, et al.: Zyflamend sensitizes tumor cells to TRAIL-induced apoptosis through up-regulation of death receptors and down-regulation of survival proteins: role of ROS-dependent CCAAT/enhancer-binding protein-homologous protein pathway. Antioxid Redox Signal 16 (5): 413-27, 2012.
12. Kunnumakkara AB, Sung B, Ravindran J, et al.: Zyflamend suppresses growth and sensitizes human pancreatic tumors to gemcitabine in an orthotopic mouse model through modulation of multiple targets. Int J Cancer 131 (3): E292-303, 2012.
13. Rafailov S, Cammack S, Stone BA, et al.: The role of Zyflamend, an herbal anti-inflammatory, as a potential chemopreventive agent against prostate cancer: a case report. Integr Cancer Ther 6 (1): 74-6, 2007.
14. Capodice JL, Gorroochurn P, Cammack AS, et al.: Zyflamend in men with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia: results of a phase I clinical trial. J Soc Integr Oncol 7 (2): 43-51, 2009.

Otros suplementos para la salud de la próstata

Aspectos generales

Se han comercializado múltiples suplementos alimenticios para la salud de la próstata . El ciruelo africano (Pygeum africanum) y el betasitosterol son 2 suplementos relacionados que se han estudiado como posibles tratamientos para el cáncer de próstata. Nota: También se dispone de otro resumen del PDQ sobre PC-SPES.

Varias empresas distribuyen P. africanum o betasitosterol como suplementos alimenticios. En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) regula los suplementos alimenticios como una categoría aparte de los alimentos, cosméticos y medicamentos. A diferencia de los medicamentos, no se exige ni la evaluación ni la aprobación de los suplementos alimenticios por la FDA antes de la comercialización, a menos que se afirme su utilidad para la prevención o el tratamiento de alguna enfermedad específica. La FDA, mediante buenas prácticas de manufactura, también regula la calidad y cantidad de los ingredientes de los suplementos alimenticios. Estas prácticas exigen que cada lote terminado de un suplemento alimenticio cumpla con la descripción del producto en cuanto a identidad, pureza, concentración, composición y límites de contaminación que pudieran adulterar el suplemento. Debido a que los suplementos alimenticios no se someten a una revisión formal anual para uniformar su fabricación, los ingredientes varían mucho entre cada lote y no hay garantías en cuanto a la presencia de los ingredientes que constan en las etiquetas del producto (o de que se encuentren en las cantidades especificadas). La FDA no ha aprobado el uso de P. africanum o betasitosterol como tratamiento del cáncer ni de ninguna otra afección clínica.

Ciruelo africano (Pygeum africanum)

P. africanum es un árbol de la familia de las rosáceas que crece en zonas tropicales. Se encuentra en muchos países africanos como Kenia, Madagascar, Uganda y Nigeria. La corteza de P. africanum era usada por algunas tribus africanas para tratar síntomas urinarios y dolor gástrico.[1] En el siglo XVIII, viajeros europeos aprendieron de las tribus africanas que el P. africanum se usaba para tratar las molestias vesicales y la enfermedad del hombre viejo (crecimiento prostático).

Desde 1969, los extractos de corteza de P. africanum han estado disponibles como medicamentos de venta con receta en Europa y se han usado mucho para tratar la hiperplasia prostática benigna.[2,3] La corteza contiene varios compuestos como ácidos grasos saturados e insaturados, fitoesteroles (por ejemplo, betasitosterol), triterpenoides pentacíclicos (por ejemplo, ácido oleanólico), alcoholes y carbohidratos. El extracto se obtiene por maceración y solubilización de la corteza en un solvente orgánico y la evaporación del solvente.[1]

Dos compuestos de los extractos de P. africanum, ácido atrárico y n-butilbenceno-sulfonamida son inhibidores del receptor androgénico, según se señaló tanto en los estudios in vitro[4,5,6] como en los estudios in vivo con animales. [7] . Cada uno de estos compuestos produce este efecto en concentraciones que son bastante menores que las concentraciones que logra clínicamente el antiandrógeno flutamida.[8]

Betasitosterol

El betasitosterol forma parte de la familia de fitosteroles fitoquímicos. Se encuentra en las plantas y se clasificó recientemente como compuesto panacea inválido o improbable (IMP).[9]Pygeum ®um, palma enana americana (Serenoa repens) y algunas legumbres contienen concentraciones bastante elevadas. Debido a que es un tipo de fitosterol (o esterol vegetal), el betasitosterol tiene una estructura semejante a la del colesterol. Los fitoesteroles, como el betasitosterol, reducen la absorción del colesterol alimenticio y, actualmente, se investiga su potencial para proteger contra las enfermedades cardiovasculares. La media de la concentración plasmática de betasitosterol en un grupo pequeño de voluntarios en Viena (Austria) fue 2,83 μg /ml (alrededor de 7 μM).[10] Sin embargo, es curioso que una afección debida a mutaciones en los genes ABCG5 o ABCG8 del transportador tipo casete de unión al trifosfato de adenosina (ABC) produzca una enfermedad hereditaria por almacenamiento de esteroles, en la cual aumentan de forma notable las concentraciones séricas de los fitoesteroles como el sitosterol, lo que a su vez ocasiona aterosclerosis prematura y grandes xantomas.[11]

Los investigadores también señalaron que los fitoesteroles quizás tengan propiedades anticarcinogénicas, pero se desconoce el mecanismo exacto.[12] Es posible que los fitoesteroles produzcan efectos antitumorales al actuar sobre los sistemas inmunitario y endocrino, o por acción selectiva sobre los ciclos celulares y sobre la inducción de la apoptosis en células tumorales.[13]

Se observó que el betasitosterol en concentraciones muy altas (es decir, de unos 16 μM or 6,64 mg /ml) produce una inhibición significativa de la multiplicación de las células cancerosas PC-3 de la próstata e inducción de la apoptosis.[14,15] El betasitosterol tiene una biodisponibilidad muy precaria, se calcula que se absorbe 0,41 % del betasitosterol de los alimentos, y tiene concentraciones sanguíneas circulantes de unos 3 a 9 μg/ml en las personas que consumen cantidades normales o altas de alimentos de origen vegetal (alrededor de 1000 veces menos que la concentración utilizada en el estudio).[10,16] Con estos efectos se relacionan una disminución en las concentraciones de los reguladores del ciclo celular p21 y p27 en las células cancerosas y un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno.

Referencias:

1. Brackman FG, Edgar A, Coates PM: Pygeum. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. Informa Healthcare, 2010, pp 650-5.
2. Ishani A, MacDonald R, Nelson D, et al.: Pygeum africanum for the treatment of patients with benign prostatic hyperplasia: a systematic review and quantitative meta-analysis. Am J Med 109 (8): 654-64, 2000.
3. Levin RM, Das AK: A scientific basis for the therapeutic effects of Pygeum africanum and Serenoa repens. Urol Res 28 (3): 201-9, 2000.
4. Papaioannou M, Schleich S, Prade I, et al.: The natural compound atraric acid is an antagonist of the human androgen receptor inhibiting cellular invasiveness and prostate cancer cell growth. J Cell Mol Med 13 (8B): 2210-23, 2009.
5. Papaioannou M, Schleich S, Roell D, et al.: NBBS isolated from Pygeum africanum bark exhibits androgen antagonistic activity, inhibits AR nuclear translocation and prostate cancer cell growth. Invest New Drugs 28 (6): 729-43, 2010.
6. Schleich S, Papaioannou M, Baniahmad A, et al.: Extracts from Pygeum africanum and other ethnobotanical species with antiandrogenic activity. Planta Med 72 (9): 807-13, 2006.
7. Shenouda NS, Sakla MS, Newton LG, et al.: Phytosterol Pygeum africanum regulates prostate cancer in vitro and in vivo. Endocrine 31 (1): 72-81, 2007.
8. Handratta VD, Vasaitis TS, Njar VC, et al.: Novel C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens: synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model. J Med Chem 48 (8): 2972-84, 2005.
9. Nelson KM, Dahlin JL, Bisson J, et al.: The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin. J Med Chem 60 (5): 1620-1637, 2017.
10. Duchateau G, Cochrane B, Windebank S, et al.: Absolute oral bioavailability and metabolic turnover of β-sitosterol in healthy subjects. Drug Metab Dispos 40 (10): 2026-30, 2012.
11. Tsubakio-Yamamoto K, Nishida M, Nakagawa-Toyama Y, et al.: Current therapy for patients with sitosterolemia--effect of ezetimibe on plant sterol metabolism. J Atheroscler Thromb 17 (9): 891-900, 2010.
12. Awad AB, Fink CS: Phytosterols as anticancer dietary components: evidence and mechanism of action. J Nutr 130 (9): 2127-30, 2000.
13. Bradford PG, Awad AB: Phytosterols as anticancer compounds. Mol Nutr Food Res 51 (2): 161-70, 2007.
14. Awad AB, Burr AT, Fink CS: Effect of resveratrol and beta-sitosterol in combination on reactive oxygen species and prostaglandin release by PC-3 cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 72 (3): 219-26, 2005.
15. Scholtysek C, Krukiewicz AA, Alonso JL, et al.: Characterizing components of the Saw Palmetto Berry Extract (SPBE) on prostate cancer cell growth and traction. Biochem Biophys Res Commun 379 (3): 795-8, 2009.
16. Muti P, Awad AB, Schünemann H, et al.: A plant food-based diet modifies the serum beta-sitosterol concentration in hyperandrogenic postmenopausal women. J Nutr 133 (12): 4252-5, 2003.

Resumen de la evidencia científica de la nutrición y los suplementos alimenticios para el cáncer de próstata

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Última revisión: 2024-06-24