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Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.
La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es una afección de herencia autosómica dominante que predispone a las personas a múltiples neoplasias. Las variantes patogénicas germinales del gen VHL predisponen a las personas a tipos específicos de tumores benignos, tumores malignos y quistes en muchos sistemas orgánicos. Entre estos, hemangioblastomas del sistema nervioso central; hemangioblastomas de retina; carcinomas renales de células claras y quistes renales; feocromocitomas, quistes, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos de páncreas; tumores de saco endolinfático; y cistoadenomas de epidídimo (varones) y de ligamento ancho del útero (mujeres).[
Referencias:
GenVHL
El gen VHL es un gen supresor de tumores ubicado en en la citobanda 3p25-26 del brazo corto del cromosoma 3.[
Prevalencia y efectos fundadores infrecuentes
La incidencia estimada de la enfermedad de VHL oscila entre 1 por 27 000 y 1 por 43 000 nacidos vivos en la población general.[
Penetrancia de variantes patogénicas
Las variantes patogénicas de VHL son muy penetrantes, se observan manifestaciones en más del 90 % de los portadores a la edad de 65 años.[
Factores de riesgo de la enfermedad de Von Hippel-Lindau
Cada uno de los descendientes (de ambos sexos) de una persona con enfermedad de VHL tiene una probabilidad del 50 % de heredar el alelo con la variante patogénica de VHL del progenitor afectado. Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico genético.
Correlaciones entre genotipo y fenotipo
Es posible que alteraciones específicas del gen VHL ayuden a predecir el riego de una persona de presentar carcinoma de células renales (RCC) y otros tumores relacionados con la enfermedad VHL. Un objetivo ha sido clasificar los genotipos en diferentes grupos de riesgo con el fin de tener la mejor información para la detección de las manifestaciones de la enfermedad de VHL. En el pasado se ha intentado subagrupar a los pacientes según las variantes familiares. Por ejemplo, en 1991, los investigadores clasificaron los casos de VHL en 2 tipos: VHL de tipo 1 (VHL sin feocromocitomas) y VHL de tipo 2 (VHL con feocromocitomas).[
En los últimos años, ha habido excepciones a estas clasificaciones de la VHL, lo que indica que se justifican los exámenes de detección en todas las personas con VHL.[
Variantes patogénicasde novo y mosaicismo
En algunos casos, una persona recibe un diagnóstico de VHL, incluso cuando no tiene familiares con esta enfermedad. Esta circunstancia se da cuando una persona afectada tiene una variante patogénica de novo (nueva) en el gen VHL. Los pacientes con diagnóstico de enfermedad de VHL, sin historia familiar de esta enfermedad, representan cerca del 23 % de los grupos familiares con enfermedad de VHL.[
Dependiendo del estadio de la embriogénesis en la que surge la variante nueva, es posible que aparezcan diferentes linajes de células somáticas portadoras de la variante. Esto influye en el grado de mosaicismo que se observa en los linajes celulares. El mosaicismo se produce cuando dos o más líneas celulares en una persona difieren en su genotipo. Todas estas líneas celulares diferentes provienen del mismo cigoto.[
Trastornos alélicos
La policitemia asociada al gen VHL (también conocida como eritrocitosis familiar de tipo 2 o policitemia de Chuvash) es un trastorno sanguíneo autosómico recesivo raro causado por variantes patogénicas homocigóticas o heterocigóticas compuestas del gen VHL en el que las personas afectadas presentan un número anormalmente alto de eritrocitos (policitemia). Las personas con esta afección tienen variantes patogénicas bialélicas del gen VHL. En un principio, se creía que los tumores sindrómicos típicos de la enfermedad de VHL no se presentaban en estas personas afectadas.[
Otras alteraciones genéticas
En el RCC esporádico, la inactivación del gen VHL debida a mutación es la alteración molecular más frecuente. Además de la inactivación de VHL, los tumores del carcinoma renal de células claras (ccRCC) esporádico a menudo albergan variantes de otros genes, como PBRM1, SETD2 y BAP1.[
Referencias:
El gen supresor de tumores VHL codifica 2 proteínas: una proteína de 213 aminoácidos (pVHL30) y una proteína de 154 aminoácidos; esta última se produce a partir de traducción interna.[
Factores inducibles por hipoxia 1-α y 2-α
La pVHL regula las concentraciones celulares de las proteínas HIF1-α y HIF2-α actuando como un sitio de reconocimiento del sustrato HIF, una parte del complejo de la ubiquitina–ligasa E3.[
La hipoxia inactiva las prolil–hidroxilasas, lo que conduce a la falta de hidroxilación de HIF. Las HIF1-α y HIF2-α no hidroxiladas no se unen al complejo proteico VHL para la ubiquitinación y, por lo tanto, se acumulan. Las concentraciones constitutivamente altas resultantes de HIF1-α y HIF2-α aumentan la transcripción de una variedad de genes, entre ellos genes de factores de crecimiento y angiogénicos, enzimas del metabolismo intermediario y genes que promueven fenotipos celulares con características de pluripotencialidad (stemness).[
Los HIF1-α y HIF2-α exhiben características funcionales diferentes que contrastan de manera parcial. En el contexto del carcinoma de células renales (RCC), se observa que el gen EPAS1, también conocido como HIF2A, actúa como oncogén, mientras que el gen HIF1A actúa como gen supresor de tumores. Al parecer HIF2-α aumenta de manera preferencial la actividad de Myc, mientras que HIF1-α inhibe la actividad de Myc.[
En varios estudios con modelos de animales transgénicos o con xenoinjertos se observó que la inactivación de HIF2-α por parte de pVHL es necesaria y suficiente para la actividad de supresión de tumores de las proteínas pVHL. En la actualidad, HIF2-α se ha consolidado como una diana terapéutica para las neoplasias asociadas a la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).[
Regulación de microtúbulos y control de cilios del centrosoma
Los datos emergentes apuntan a la importancia del control mediado por pVHL del cilio primario y el ciclo ciliar del centrosoma. El cilio primario inmóvil actúa como un mecanosensor, regula la señalización celular y controla el comienzo de la mitosis celular.[
Control del ciclo celular
En líneas celulares con inactivación de VHL, se observó que después de la privación de pVHL la reintroducción de pVHL detiene el ciclo celular y aumenta la expresión de p27.[
Control de la matriz extracelular
Se necesita pVHL funcional para el ensamblaje adecuado de la matriz de fibronectina extracelular.[
Regulación de la autofagia oncogénica
En el carcinoma renal de células claras (ccRCC), la actividad del receptor de potencial transitorio de melastatina 3 (TRPM3) estimula, mediante múltiples mecanismos complementarios, la autofagia oncogénica dependiente de las proteínas 1 asociadas a microtúbulos, de cadena ligera, 3 α y β (LC3A y LC3B). La supresión tumoral de VHL se presenta por inhibición de esta autofagia oncogénica de manera coordinada a través de la actividad de miR-204, que se expresa a partir del intrón 6 del gen codificador de TRPM3. La TRPM3 representa una diana aprovechable para el tratamiento del ccRCC.[
Modelos animales de enfermedad de Von Hippel-Lindau
Los ratones con inactivación de Vhl mueren dentro del útero. Los ratones heterocigóticos para Vhl presentan lesiones vasculares en el hígado similares a hemangioblastomas.[
Referencias:
Intervalos de edad y riesgo acumulado de diferentes neoplasias asociadas a la enfermedad
La edad de inicio de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) varía entre familias y miembros de la misma familia. En este hecho se basan las directrices sobre la edad de inicio y la frecuencia de los exámenes de vigilancia presintomática. De todas las manifestaciones de la enfermedad de VHL, los hemangioblastomas de retina y los feocromocitomas son los que se presentan a una edad más temprana; por lo tanto, se recomiendan exámenes de detección en niños menores de 10 años. Por lo menos en un estudio se demostró que la incidencia de las lesiones nuevas varía según la edad del paciente, la variante patogénica subyacente y el órgano afectado.[
Neoplasia | Media de edad (intervalo) en años | Riesgo acumulado (%) |
---|---|---|
a Adaptado de Choyke et al[ |
||
b Se dispone de datos limitados sobre los cistoadenomas de ligamento ancho, ligamento redondo y epidídimo. | ||
Carcinoma de células renales | 37 (16–67) | 24–45 |
Feocromocitoma | 30 (5–58) | 10–20 |
Tumor o quiste de páncreas | 36 (5–70) | 35–70 |
Hemangioblastoma de retina | 25 (1–67) | 25–60 |
Hemangioblastoma de cerebelo | 33 (9–78) | 44–72 |
Hemangioblastoma de tronco encefálico | 32 (12–46) | 10–25 |
Hemangioblastoma de médula espinal | 33 (12–66) | 13–50 |
Tumor de saco endolinfático | 22 (12–50) | 10 |
Para obtener más información, consultar la sección Diagnóstico clínico.
Referencias:
Más del 55 % de las personas afectadas por la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) solo presentan múltiples quistes de células renales. Los carcinomas de células renales (RCC) asociados a la enfermedad de VHL suelen ser multifocales y bilaterales, y están formados por una combinación de masas quísticas y sólidas.[
Es posible que los tumores de más de 3 cm aumenten de grado a medida que crecen y se presenten metástasis.[
Además, es posible que los pacientes presenten quistes, cistoadenomas y tumores neuroendocrinos de páncreas.[
Hemangioblastomas de retina
Las manifestaciones retinianas, que se notificaron por primera vez hace más de un siglo, fueron una de las primeras características reconocidas de la enfermedad de VHL. Los hemangioblastomas de retina (que también se llaman angiomas capilares de retina) son una de las manifestaciones más comunes de la enfermedad de VHL y se presentan en más del 50 % de los pacientes.[
Los hemangioblastomas de retina surgen más a menudo en la periferia de la retina; también aparecen en otros lugares como el nervio óptico, un área mucho más difícil de tratar. Los hemangioblastomas de retina son tumores esféricos de color naranja brillante que tienen un suministro vascular tortuoso. Casi el 50 % de los pacientes tienen hemangioblastomas de retina bilaterales.[
Los estudios longitudinales ayudan a explicar la historia natural de estos tumores. Si no se tratan, los hemangioblastomas de retina a veces son una fuente importante de morbilidad en los pacientes con enfermedad de VHL. Cerca del 8 % de los pacientes [
Hemangioblastomas de cerebelo y médula espinal
Los hemangioblastomas son la manifestación más común en los pacientes con enfermedad de VHL y afectan a más del 70 % de las personas. En un estudio prospectivo se evaluó la evolución natural del los hemangioblastomas.[
Feocromocitomas y paragangliomas
La tasa de formación de feocromocitoma en la población de pacientes con VHL es del 25 % al 30 %.[
Los paragangliomas son raros en los pacientes con enfermedad de VHL, pero a veces se presentan en la cabeza, el cuello o el abdomen.[
La media de edad en el momento del diagnóstico de los feocromocitomas y paragangliomas es de alrededor de 30 años.[
Manifestaciones pancreáticas
Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan múltiples cistoadenomas, tumores neuroendocrinos y quistes pancreáticos simples.[
Los tumores neuroendocrinos de páncreas por lo general no son funcionantes, pero a veces metastatizan (a los ganglios linfáticos y al hígado). El riesgo de metástasis de los tumores neuroendocrinos de páncreas se analizó en una cohorte grande de pacientes, donde se encontró una media de edad de diagnóstico de 38 años (intervalo, 16–68 años).[
Tumores de saco endolinfático
Los tumores de saco endolinfático son tumores adenomatosos del conducto endolinfático o del saco endolinfático en la parte posterior del peñasco.[
Los tumores de saco endolinfático son una causa importante de morbilidad en pacientes con enfermedad de VHL. Los tumores de saco endolinfático evidentes en las imágenes producen muchos síntomas, entre ellos, hipoacusia (95 % de los pacientes); acúfenos (92 %); síntomas vestibulares, como vértigo y desequilibrio (62 %); plenitud auditiva (29 %) y paresia facial (8 %).[
La hipoacusia vinculada a los tumores de saco endolinfático suele ser irreversible. Las imágenes seriadas para la detección temprana de los tumores de saco endolinfático en pacientes asintomáticos y la resección de lesiones evidentes en las imágenes radiológicas son componentes importantes de la atención de pacientes con enfermedad de VHL.[
Cistoadenomas papilares de ligamento ancho o de ligamento redondo del útero
A veces aparecen tumores de ligamento ancho del útero en mujeres con enfermedad de VHL, estos se conocen como cistoadenomas papilares. Estos tumores son muy raros, se han notificado menos de 20 casos en la bibliografía.[
Cistoadenomas de epidídimo
Los quistes de epidídimo llenos de líquido, o espermatoceles, son muy comunes en los hombres adultos. En los pacientes con enfermedad de VHL, a veces se forman neoplasias quísticas más complejas en el epidídimo conocidas como cistoadenomas papilares, que son raros en la población general. Mas de un tercio de todos los casos de cistoadenomas de epidídimo notificados en la bibliografía médica, y la mayoría de lo casos de cistoadenomas bilaterales corresponden a pacientes con enfermedad de VHL.[
En una serie pequeña, el análisis histológico no reveló características que suelen asociarse con una neoplasia maligna, como figuras mitóticas, pleomorfismo nuclear y necrosis. Las lesiones exhibieron una positividad fuerte para CK7 y negatividad para RCC. Todos los tumores fueron positivos para la anhidrasa carbónica IX (CAIX). En la mayoría de los casos fueron positivos para PAX8. Estas características evocan el RCC papilar de células claras, una forma relativamente benigna de RCC sin potencial metastásico conocido.[
Referencias:
Evaluación del riesgo genético para la enfermedad de Von Hippel-Lindau
El principal factor de riesgo para la enfermedad de VHL (o cualquiera de las formas hereditarias de cáncer renal en estudio) es la presencia de un familiar afectado por la enfermedad. Durante la evaluación del riesgo también se debe considerar el sexo y la edad de aparición de algunas neoplasias específicas asociadas a la enfermedad de VHL. Por ejemplo, los feocromocitomas a veces aparecen durante la niñez temprana,[
Cada descendiente (hombre o mujer) de una persona con enfermedad de VHL tiene una probabilidad del 50 % de heredar el alelo variante de VHL del progenitor afectado. El diagnóstico de la enfermedad de VHL a menudo se basa en criterios clínicos. Es posible diagnosticar la enfermedad de VHL cuando un paciente tiene uno o más tumores específicos de esta enfermedad (por ejemplo, hemangioblastoma del sistema nervioso central [SNC] o de retina, feocromocitoma o carcinoma renal de células claras [ccRCC]) y su historia familiar es compatible con la enfermedad de VHL.
Diagnóstico clínico
El diagnóstico de la enfermedad de VHL a menudo se basa en criterios clínicos. Si la historia familiar es compatible con la enfermedad de VHL, es posible establecer un diagnóstico clínico de VHL en un familiar que no se evaluó antes cuando esta persona presenta uno o más tumores específicos relacionados con la enfermedad de VHL (por ejemplo, hemangioblastoma del SNC o hemangioblastoma de retina, feocromocitomas, ccRCC o tumores de saco endolinfático). Si un paciente no tiene antecedentes familiares de enfermedad de VHL, debe cumplir con uno de los siguientes criterios: 1) dos o más hemangioblastomas del SNC, o 2) un hemangioblastoma del SNC y a) un tumor visceral o b) un tumor de saco endolinfático. Para obtener más información sobre los detalles del diagnóstico de la enfermedad de VHL, consulte el Cuadro 2.[
En 1998, se notificaron variantes patogénicas germinales identificadas en una cohorte de 93 familias con enfermedad de VHL. Desde entonces, el diagnóstico de la enfermedad de VHL se basa en una combinación de lo siguiente: 1) manifestaciones clínicas relacionadas con la enfermedad de VHL y 2) pruebas genéticas para las variantes patogénicas de VHL identificadas en las familias. Esta estrategia diagnóstica puede diferir entre los miembros de una familia. En el Cuadro 2 se resume un abordaje combinado en el que se usan los dos métodos mencionados antes (es decir, la identificación de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL y las pruebas genéticas de VHL).
Historia familiar compatible con la enfermedad de VHL | Pruebas genéticas | Escenarios para el diagnóstico clínico | Exigencias para el diagnóstico clínico |
---|---|---|---|
SNC = sistema nervioso central; ccRCC = carcinoma renal de células claras. | |||
Adaptación y actualización de Glenn et al[ |
|||
Historia familiar compatible con la enfermedad de VHL. | Prueba de DNA para la misma variante patogénica del genVHLque se detectó antes en uno o más familiares biológicos afectados. | Cuando se desconoce la variante patogénica del genVHLen un familiar biológico | Para establecer el diagnóstico clínico, se necesita uno o más de los siguientes elementos: |
- Cistoadenoma de epidídimo o ligamento ancho del útero | |||
- Hemangioblastoma del SNC | |||
- ccRCC multifocal | |||
- Feocromocitoma | |||
- Hemangioblastoma de retina | |||
- Tumor neuroendocrino de páncreas | |||
- Quistes pancreáticos o cistoadenoma | |||
- Tumor de saco endolinfático | |||
Sin historia familiar compatible con enfermedad de VHL | Es posible que se obtenga un resultado negativo en las pruebas genéticas si la variante patogénica deVHLes poscigótica (por ejemplo, mosaicismo deVHL) | Cuando se desconoce la variante patogénica deVHLo se obtuvo un resultado negativo en la prueba germinal, pero hay signos clínicos de enfermedad de VHL | Para establecer el diagnóstico clínico, se necesita al menos uno de los siguientes elementos: |
- Hemangioblastoma del sistema nervioso central | |||
- Hemangioblastomas de retina | |||
Si solo se presenta una de las opciones anteriores, también se debe observar uno de los siguientes elementos: | |||
- ccRCC | |||
- Feocromocitoma | |||
- Quistes pancreáticos o cistoadenomas | |||
- Tumor de saco endolinfático | |||
- Cistoadenomas de epidídimo o ligamento ancho |
Pruebas genéticas
Se debe informar a los familiares en riesgo sobre la posibilidad de hacer pruebas genéticas para la enfermedad de VHL. A cualquier familiar con diagnóstico clínico de enfermedad de VHL o que exhiba signos y síntomas de enfermedad de VHL se le ofrece inicialmente una prueba genética. En más del 99 % de las familias afectadas por la enfermedad de VHL se detectan variantes patogénicas germinales de VHL. El análisis de la secuencia de los 3 exones detecta variantes puntuales en el gen VHL (~72 % de todas las variantes patogénicas).[
En primer lugar, se proporciona asesoramiento genético con análisis de las implicaciones médicas, económicas y psicosociales para el paciente y sus familiares consanguíneos. Después del asesoramiento, el paciente puede elegir de manera voluntaria someterse a pruebas tras un consentimiento informado. Se administra orientación adicional en el momento de comunicar los resultados al paciente. Cuando se identifica un variante patogénica de VHL en una persona, los familiares biológicos que obtienen un resultado negativo para la misma variante patogénica no son portadores del rasgo (es decir, son resultados negativos verdaderos) y no están predispuestos a las manifestaciones de la enfermedad de VHL. Es igualmente importante indicar que los hijos de familiares que obtienen un resultado negativo verdadero tampoco están en riesgo de enfermedad de VHL. Por lo tanto, no es necesaria la realización de pruebas clínicas durante toda su vida.[
Diagnóstico genético
La presencia de una variante patogénica germinal del gen VHL se considera suficiente para establecer el diagnóstico genético. Por lo tanto, la persona exhibe una predisposición a presentar manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL, y le confiere un riesgo del 50 % de transmitir la variante patogénica de VHL a cada descendente (de cualquier sexo). Se ha establecido una asociación con las manifestaciones clínicas de la enfermedad de VHL para cerca de 400 variantes patogénicas únicas del gen VHL, su presencia verifica la causalidad patogénica de la variante. La evaluación genética para el diagnóstico en una familia que no ha sido sometida a pruebas por lo general comienza en una persona con diagnóstico clínico. Si se identifica una variante patogénica de VHL, esa variante específica se convierte en el marcador de DNA para someter a pruebas a otros familiares biológicos. Se presentan casos donde una persona cumple con los criterios clínicos diagnósticos de la enfermedad de VHL, pero no se encuentra una variante patogénica de VHL en las pruebas; en esos casos, si la historia familiar tampoco es compatible con esta enfermedad, entonces es posible que la causa sea una variante patogénica de novo o un mosaicismo. Esto último se detecta mediante una prueba genética en otros tejidos corporales, como fibroblastos de la piel o células exfoliadas de la mejilla.
Detección temprana de las manifestaciones de la enfermedad de Von Hippel-Lindau
Hay directrices para obtener exámenes de detección cuando se presentan diferentes manifestaciones de la enfermedad de VHL. En general, estas recomendaciones parten de la opinión y el consenso de expertos. La mayoría no se basan en la evidencia. Se dispone de varias directrices de detección y vigilancia para la enfermedad de VHL.[
Prueba o análisis | Afección a detectar |
---|---|
SNC = sistema nervioso central; CAI = canal auditivo interno; IRM = imágenes por resonancia magnética. | |
a Adaptación de la VHL Alliance.[ |
|
b Los antecedentes y el examen físico apropiados para la edad incluyen los siguientes aspectos: examen neurológico, preguntas y pruebas auditivas y vestibuloneurales, síntomas visuales, evaluación de los síntomas del exceso de catecolaminas (cefaleas, palpitaciones, diafóresis, hiperactividad, ansiedad, poliuria y dolor abdominal). | |
Antecedentes y examen físicob | Todas las afecciones enumeradas en este cuadro |
Examen ocular en persona mediante oftalmoscopia con dilatación | Hemangioblastoma de retina |
Medición de la presión arterial y el pulso, metanefrinas libres en plasma o metanefrinas fraccionadas libres en orina de 24 horas | Feocromocitoma o paraganglioma |
IRM del encéfalo y la columna vertebral completa con contraste o sin este | - Hemangioblastoma del SNC |
IRM del abdomen con contraste o sin este | Carcinoma de células renales, feocromocitoma o paraganglioma, tumor o quiste neuroendocrino de páncreas |
Examen audiológico, IRM del CAI | Tumor de saco endolinfático |
Nivel de evidencia: 5
Tratamiento de las manifestaciones de la enfermedad
Tratamiento de los tumores renales
Intervenciones quirúrgicas
El tratamiento de la enfermedad de VHL ha cambiado bastante a medida que los médicos aprendieron a equilibrar el riesgo de diseminación del cáncer y minimizar la morbilidad renal. Algunas de las series quirúrgicas iniciales se centraron en una nefrectomía radical bilateral para los tumores renales seguida de trasplante renal.[
Los pacientes con enfermedad de VHL a veces presentan docenas de tumores renales; por lo tanto, es posible que no sea factible la extirpación de toda la enfermedad visible. Con el fin de reducir al mínimo la morbilidad derivada de múltiples procedimientos quirúrgicos, la disminución del funcionamiento renal y el riesgo de progresión a distancia, se ha buscado un método que equilibre el tratamiento para evitar sobretratar o subtratar. El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) evaluó un umbral de tamaño específico como desencadenante para llevar a cabo la intervención quirúrgica. En una evaluación de 52 pacientes tratados en el momento en el que la lesión sólida más grande alcanzó un tamaño de 3 cm, se demostró ausencia de indicios de metástasis a distancia o necesidad de terapia de reemplazo renal al cabo de una mediana de seguimiento de 60 meses.[
Muchos pacientes con enfermedad de VHL continuamente están desarrollando nuevos RCC y es posible que necesiten más intervenciones. Las adherencias y las cicatrices perinéfricas hacen que los procedimientos quirúrgicos subsiguientes sean más difíciles. Si bien se podría considerar un nefrectomía radical, la cirugía conservadora de nefronas sigue siendo el abordaje preferido, cuando es posible. Aunque quizás la incidencia de complicaciones sea más alta con la cirugía conservadora de nefronas repetida y de rescate, es posible que esto permita mantener un funcionamiento renal excelente y desenlaces oncológicos favorables durante el seguimiento intermedio.[
Nivel de evidencia: 3di
Procedimientos de ablación para tumores renales
Los procedimientos de ablación térmica usan el calentamiento o el enfriamiento extremos de la masa para destruirla. La crioablación y la ablación por radiofrecuencia se usaron por primera vez para el tratamiento de masas renales pequeñas a finales de la década de 1990.[
Es posible que la ablación térmica desempeñe una función cada vez más importante en el entorno de la terapia de rescate para las personas con un riesgo alto de morbilidad quirúrgica. La crioablación se evaluó como un tratamiento de rescate en una serie de 14 pacientes para evitar la morbilidad relacionada con la repetición de la cirugía conservadora de nefronas. Los resultados mostraron un cambio mínimo en el funcionamiento renal después del tratamiento con crioablación. Al cabo de una mediana de seguimiento de hasta 37 meses, se sospechó la recidiva de la lesión en solo 4 de 33 tumores (12,1 %).[
Las aplicaciones clínicas de los procedimientos de ablación en la enfermedad de VHL no están definidas de forma clara, y la cirugía sigue siendo la intervención más estudiada. La evidencia clínica disponible indica que los procedimientos ablativos solo se recomiendan para masas renales pequeñas (≤3 cm) con realce sólido en pacientes de edad avanzada con riesgo quirúrgico alto, en especial en aquellos que se enfrentan a cirugía renal de rescate debido a una tasa alta de complicaciones. La edad temprana, un tamaño de tumor superior a 4 cm, los tumores hiliares y las lesiones quísticas se consideran contraindicaciones relativas para la ablación térmica.[
Nivel de evidencia: 3di
Tratamiento de los feocromocitomas
Vigilancia de los feocromocitomas
Los feocromocitomas a veces son una fuente significativa de morbilidad en los pacientes con enfermedad de VHL porque el exceso de catecolaminas puede provocar efectos cardiovasculares importantes. Es posible detectar temprano los feocromocitomas cuando se realizan pruebas clave como las concentraciones de catecolaminas y metanefrinas y las imágenes abdominales transversales. La mayoría de los feocromocitomas pequeños (≤1 cm) tienen concentraciones indetectables de catecolaminas o metanefrinas; pero estas pueden aumentar con la progresión del tumor de feocromocitoma.[
Pruebas bioquímicas
Las pruebas bioquímicas siguen siendo esenciales para la evaluación de las personas con VHL, ya que las concentraciones a menudo se encuentran elevadas en ausencia de hallazgos anatómicos en las imágenes. La evaluación comienza en la niñez; algunas pautas recomiendan iniciarlas a los 5 años de edad. Los médicos tienen la opción de obtener pruebas en plasma, en orina o de ambos tipos. Las concentraciones de catecolaminas varían mucho como resultado de la alimentación y los medicamentos; se sugiere medir los metabolitos, las metanefrinas, debido a mediciones de rendimiento más altas. La elevación cuádruple o más alta de las metanefrinas indica la presencia de feocromocitoma o paraganglioma.[
Imágenes de los feocromocitomas
Las imágenes transversales se obtienen desde el principio de la 2.° década de vida para evaluar los riñones, las glándulas suprarrenales y el páncreas. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) y la tomografía computarizada (TC) son métodos con excelentes características de rendimiento para la detección de feocromocitomas, su sensibilidad supera el 90 %.[
Cirugía
La resección quirúrgica es una herramienta importante para el tratamiento de los feocromocitomas en personas con enfermedad de VHL. Es importante que se obtengan evaluaciones endocrinas detalladas en todos los pacientes y que se administre tratamiento alfabloqueante antes de la resección quirúrgica de los feocromocitomas. A menudo, los medicamentos se deben iniciar y ajustar poco a poco antes de la cirugía para prevenir complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales. Para obtener más información en inglés, consultar la sección Preoperative management en Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.
Los feocromocitomas en los pacientes con enfermedad de VHL quizás se traten de manera diferente a como se tratan los pacientes con tumores esporádicos o que tienen otros síndromes de cáncer hereditario. La incidencia de bilateralidad y multifocalidad es de casi el 50 %. Hasta el momento muchos pacientes se sometieron a adrenalectomía bilateral y necesitaron terapia de reemplazo con corticoesteroides toda la vida.[
Cuando se hace una adrenalectomía parcial en pacientes con feocromocitoma maligno preocupa la posibilidad de que quede cáncer residual; sin embargo, en la población con enfermedad de VHL, la tasa de neoplasia maligna es extremadamente baja (<5 %).[
Si se hace una adrenalectomía total, la vena suprarrenal por lo general se divide temprano para limitar la liberación de catecolaminas durante la movilización de la glándula. En una adrenalectomía parcial, lo anterior puede producir congestión venosa y compromiso de la glándula.[
Los abordajes de cirugía abierta y cirugía laparoscópica son inocuos, pero se prefiere la extirpación por laparoscopia siempre que sea posible.[
Tratamiento de las manifestaciones pancreáticas
Los tumores relacionados con la enfermedad de VHL, como los tumores neuroendocrinos de páncreas, a veces se encuentran de manera fortuita al observar una imagen o al aplicar los protocolos de vigilancia de por vida.[
Evaluación diagnóstica e imágenes
Los quistes pancreáticos son benignos y casi nunca necesitan intervención. Los quistes pancreáticos de la enfermedad de VHL no muestran realce en las imágenes y no tienen potencial maligno independientemente del tamaño. La enfermedad quística difusa casi nunca afecta el funcionamiento endocrino. En pocas ocasiones, el quiste reemplaza el páncreas normal y a veces causa la pérdida del funcionamiento exocrino. Cuando se presenta distensión abdominal, cólicos, diarrea o dolor abdominal al ingerir comidas grasas, es posible obtener estudios enzimáticos en la materia fecal para determinar si se indica la administración de suplementos exocrinos. Las lesiones pancreáticas sólidas o mixtas requieren evaluación y tratamiento especializados, ya que pueden corresponder a cistoadenomas o tumores neuroendocrinos de páncreas. La mayoría de los tumores neuroendocrinos de páncreas no son funcionantes, pero se podría considerar la evaluación en laboratorio con marcadores bioquímicos como la cromogranina A durante la evaluación diagnóstica o el seguimiento. La evaluación por imágenes con TC o IRM con contraste es un método excelente para caracterizar las lesiones del páncreas. También se ha usado la TEP o la TC con galio Ga 68-dotatato para la detección de los tumores asociados a la enfermedad de VHL.[
Vigilancia de las manifestaciones pancreáticas
Los cistoadenomas serosos no tienen potencial maligno y es seguro someterlos a observación. La obstrucción biliar o pancreática local es infrecuente. Los tumores neuroendocrinos de páncreas tienen un potencial metastásico bajo y es posible seguirlos con observación cuando son pequeños, localizados y asintomáticos. La duración y el tipo de imágenes dependen del centro, pero los principios generales son obtener imágenes cada 1 a 2 años con el mismo método para permitir comparaciones relevantes. Las lesiones con tiempo de duplicación lento y tamaño inferior a 3 cm en pacientes que no tienen variantes patogénica en el exón 3 exhiben los desenlaces más favorables.[
Cirugía
Los quistes pancreáticos casi nunca exigen intervención, excepto cuando ejercen un efecto de masa. En estos casos raros es posible considerar una aspiración o decorticación. Las indicaciones quirúrgicas para los tumores neuroendocrinos de páncreas varían, pero en ocasiones se ofrecen intervenciones para reducir el riesgo de diseminación. La enucleación del tumor es inocua y eficaz si el lesión está lejos del conducto pancreático. Las lesiones en el cuerpo o la cola del páncreas se extirpan cuando su diámetro es de 3 cm o superior. Si la enucleación no es inocua, se lleva a cabo una pancreatectomía distal. Los tumores en la cabeza del páncreas de 2 cm o más, también se evalúan para resección, porque las lesiones más grandes en esta ubicación son más difíciles de enuclear. Si hay alguna preocupación con respecto al conducto pancreático, se ofrece un procedimiento de Whipple. En algunos pocos casos hay lesiones multifocales grandes y se podría considerar una pancreatectomía total. Después de la cirugía, si los pacientes presentan disfunción exocrina, la administración de suplementos enzimáticos quizás mejore los síntomas digestivos y el estado nutricional.
Se deben extirpar los ganglios linfáticos comprometidos en el momento de la cirugía. En las personas con tumores neuroendocrinos de páncreas localmente avanzados o metastásicos, es posible considerar la cirugía cuando la posibilidad de citorreducción sea significativa. Las lesiones metastásicas al hígado a menudo se pueden tratar con procedimientos de ablación local o con resección en algunos pacientes con enfermedad de VHL.
Tratamiento de los hemangioblastomas de retina
El tratamiento de los hemangioblastomas de retina incluye láser, terapia fotodinámica y vitrectomía. También se han hecho esfuerzos para usar terapia sistémica o local.
La fotocoagulación con láser se usa de manera generalizada para los hemangioblastomas de retina en pacientes con enfermedad de VHL. En una revisión retrospectiva de 304 hemangioblastomas de retina tratados en 100 ojos, se observó que la fotocoagulación con láser tuvo una tasa de control superior al 90 % y fue más eficaz en lesiones más pequeñas de hasta 1 disco de diámetro.[
En 21 pacientes con desprendimiento de retina grave se conservó la visión en grados variables cuando el tratamiento se hizo con vitrectomía a través de la parte plana con desprendimiento posterior del vítreo, disección de la membrana epirretiniana, e inyección de aceite de silicona o gas con retinectomía, fotocoagulación o crioterapia para extirpar el hemangioblastoma de retina.[
La terapia fotodinámica redujo el edema de mácula en una serie de casos de 2 pacientes con compromiso bilateral por hemangioblastoma de retina; estos pacientes no obtuvieron beneficio de agudeza visual.[
En informes de casos de tratamiento intravítreo con bevacizumab, se observó estabilización durante más de 2 años en un informe de casos,[
En un estudio de casos de terapia con protones de 8 ojos en 8 pacientes, se observó resolución del edema macular en 7 de 8 pacientes, y todos los ojos tratados conservaron la visión después de una mediana seguimiento de 84 meses.[
Tratamiento de los hemangioblastomas del sistema nervioso central
Vigilancia de los hemangioblastomas del sistema nervioso central
Muchas lesiones pequeñas se encuentran de manera fortuita con los exámenes de detección y es posible que los pacientes permanezcan asintomáticos durante un período largo. En un estudio de seguimiento a corto plazo, del 35,5 % al 51 % de los hemangioblastomas del SNC permanecieron estables.[
En una serie de los Institutos Nacionales de la Salud, los investigadores observaron que el modelo de crecimiento del hemangioblastoma del SNC varía, el más frecuente es el crecimiento saltatorio (72 %), pero también se observa crecimiento lineal (6 %) y crecimiento exponencial (22 %).[
Otra serie pequeña (n = 52) tenía como objetivo evaluar las tasas de crecimiento durante la vigilancia. Los investigadores identificaron la presencia de síntomas como el único predictor independiente del crecimiento.[
Cirugía
El abordaje de tratamiento estándar ha sido la resección quirúrgica de los hemangioblastomas de cerebelo o de médula espinal. Si bien la resección quirúrgica de los tumores por lo general se hace antes de que aparezcan síntomas neurológicos,[
Radioterapia
Debido a que los pacientes a veces tienen tumores múltiples y requieren varios procedimientos quirúrgicos, la radioterapia externa se ha convertido en una alternativa cuando no es factible la cirugía de resección. La radiocirugía estereotáctica se ha vuelto un abordaje común para el tratamiento del hemangioblastoma.[
Tratamiento de los tumores de saco endolinfático
Hay pocos datos sobre el tratamiento de los tumores de saco endolinfático, que en su mayoría provienen de series de casos en donde se describe el tratamiento quirúrgico de tumores esporádicos y tumores asociados a la enfermedad de VHL. En la serie más grande se detallan los desenlaces de 31 pacientes tratados con vigilancia y resección quirúrgica.[
Terapia sistémica específica para la enfermedad de Von Hippel-Lindau localizada
Los pacientes con enfermedad de VHL a menudo requieren múltiples tratamientos locales para las manifestaciones de la enfermedad. Las intervenciones quirúrgicas repetidas contribuyen a la morbilidad y, a menudo, pueden causar daños irreversibles en los órganos afectados. Esto puede provocar una pérdida permanente de funcionamiento en los siguientes órganos: deterioro visual (retina), enfermedad renal crónica (riñón), insuficiencia suprarrenal (glándulas suprarrenales), diabetes y deficiencia exocrina pancreática (páncreas), y complicaciones neurológicas como alteraciones motoras o sensoriales (encéfalo y columna vertebral). Los investigadores han buscado una opción de terapia sistémica que reduzca o elimine la necesidad de intervenciones locales. La comprensión de las características biológicas de la enfermedad de VHL ha llevado al desarrollo de terapias dirigidas que interfieren con la cascada de señalización posterior que se relaciona con la tumorogénesis.[
En la investigación inicial sobre el tratamiento con tanespimicina (17-AAG) se destacó que la administración intravenosa de medicamentos tal vez no sea la preferida por algunos pacientes. La toxicidad modesta y la tolerabilidad deficiente relacionadas con el 17-AAG pueden disuadir a los pacientes sanos (con otras opciones quirúrgicas) de usar este tratamiento.[
Si bien la terapia contra el VEGF se administra de manera sistémica para la mayoría de las neoplasias relacionadas con la enfermedad de VHL, en los tumores de retina relacionados con esta enfermedad, existe la posibilidad de administrar la terapia contra el VEGF directamente en el ojo. Se evaluó un estudio de pegaptanib (terapia contra el VEGF) que se administró por vía intravítrea en 5 pacientes con hemangioblastomas de retina relacionados con la enfermedad de VHL.[
La investigación dirigida a las consecuencias posteriores del aumento regulado de HIF (debido a la inactivación del gen VHL) solo tuvo un éxito moderado. Por lo tanto, los esfuerzos recientes se han centrado en abordar las consecuencias directas de la pérdida de actividad de VHL. En muchos estudios se demostró que múltiples moléculas de HIF regulan de manera diferenciada la carcinogénesis, e HIF2 es el mediador más crítico.[
Enfermedad de Von Hippel-Lindau y embarazo
En 2 estudios se examinó el efecto del embarazo en la progresión del hemangioblastoma en pacientes con enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL).[
Referencias:
Tradicionalmente, la supervivencia de los pacientes con enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) ha sido más precaria cuando se compara con la población general, debido a la morbilidad y mortalidad de las diversas manifestaciones de la enfermedad y el tratamiento correspondiente.[
En el pasado, el carcinoma de células renales (RCC) metastásico produjo cerca de un tercio de las muertes en pacientes con enfermedad de VHL y, en algunos informes, fue la principal causa de muerte en los pacientes con enfermedad de VHL.[
La morbilidad y la mortalidad de la enfermedad de VHL varían y cambian según el fenotipo individual y familiar de la enfermedad de VHL (por ejemplo, tipo 1, 2A, 2B o 2C). Para obtener más información, consultar la sección Correlaciones entre genotipo y fenotipo. En el estudio danés se notificó aumento del cociente de riesgos instantáneos de muerte en mujeres,[
Referencias:
En la actualidad, las manifestaciones renales de la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) por lo general se tratan con un procedimiento quirúrgico o de ablación térmica. Está claro que es necesario mejorar las estrategias de atención y desarrollar un tratamiento sistémico dirigido. Esto incluirá la definición de las bases moleculares y genéticas de la formación del cáncer de riñón, lo que puede conducir al desarrollo de tratamientos eficaces para la prevención o la intervención temprana. Además, el avance de la comprensión de las características moleculares de los cánceres de riñón establecidos puede brindar oportunidades para normalizar fenotípicamente el cáncer mediante la modulación de la función residual del gen VHL, la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el descubrimiento de estrategias sintéticas letales que permitan erradicar de manera eficaz el carcinoma de células renales.
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Características genéticas
La subsección Correlaciones entre genotipo y fenotipo fue objeto de revisión integral.
Atención médica
Se añadió texto para indicar que las directrices de la Von Hippel-Lindau Alliance se fundamentan en el consenso de un grupo de expertos que trabajan en diferentes disciplinas (se citó a Daniels et al. como referencia 11).
El
Propósito de este resumen
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Revisores y actualizaciones
El
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PDQ® sobre la genética del cáncer. PDQ Enfermedad de Von Hippel-Lindau. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en:
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Última revisión: 2024-01-26
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