Prevención del cáncer de seno (mama) (PDQ®) : Prevención - información para profesionales de salud [NCI]

¿Quién está en riesgo?

Además del sexo femenino, el envejecimiento es el principal factor de riesgo del cáncer de mama. Los factores reproductivos que aumentan la exposición a los estrógenos endógenos, como la menarquia precoz y la menopausia tardía, aumentan el riesgo, al igual que el uso de una combinación de las hormonas estrógeno y progesterona después de la menopausia. La nuliparidad y el consumo de bebidas alcohólicas también se relacionan con un aumento del riesgo.

Las mujeres con antecedentes familiares o personales de cáncer de mama invasivo, carcinoma ductal in situ o carcinoma lobulillar in situ, o con antecedentes de biopsia de mama que muestra enfermedad proliferativa benigna, tienen un aumento del riesgo de cáncer de mama.[1,2,3,4]

La densidad mamaria alta se relaciona con un aumento de riesgo. A menudo, la densidad mamaria alta es una característica hereditaria, pero también se observa con más frecuencia en las mujeres nulíparas, las mujeres cuyo primer embarazo se presenta tarde en la vida, las mujeres que usan hormonas durante la posmenopausia y las que consumen bebidas alcohólicas.

La exposición a la radiación ionizante, en particular durante la pubertad o a principios de la adultez, y las mutaciones genéticas hereditarias nocivas, aumentan el riesgo de cáncer de mama.

Referencias:

1. Kotsopoulos J, Chen WY, Gates MA, et al.: Risk factors for ductal and lobular breast cancer: results from the nurses' health study. Breast Cancer Res 12 (6): R106, 2010.
2. Goldacre MJ, Abisgold JD, Yeates DG, et al.: Benign breast disease and subsequent breast cancer: English record linkage studies. J Public Health (Oxf) 32 (4): 565-71, 2010.
3. Kabat GC, Jones JG, Olson N, et al.: A multi-center prospective cohort study of benign breast disease and risk of subsequent breast cancer. Cancer Causes Control 21 (6): 821-8, 2010.
4. Worsham MJ, Raju U, Lu M, et al.: Risk factors for breast cancer from benign breast disease in a diverse population. Breast Cancer Res Treat 118 (1): 1-7, 2009.

Aspectos generales

Nota: En esta sección, se resume la evidencia científica publicada sobre la prevención de este tipo de cáncer. En el resto del resumen, se describe la evidencia con más detalle.

Otros resúmenes del PDQ que contienen información relacionada con la prevención del cáncer de mama son los siguientes:

• Exámenes de detección del cáncer de seno (mama)
• Tratamiento del cáncer de seno (mama) en adultas
• Tratamiento del cáncer de seno (mama) masculino
• Tratamiento del cáncer del seno (mama) durante el embarazo
• Niveles de evidencia de los estudios sobre los exámenes de detección y la prevención del cáncer

Factores con evidencia suficiente de aumento del riesgo de cáncer de mama

Edad y sexo

A partir de evidencia sólida, el sexo femenino y el envejecimiento son los principales factores de riesgo de cáncer de mama.

Magnitud del efecto: las mujeres tienen un riesgo de por vida de cáncer de mama cerca de 100 veces más alto que los hombres. El riesgo a corto plazo de cáncer de mama en una mujer de 70 años es casi 10 veces más alto que el de una mujer de 30 años.

Diseño del estudio: numerosos ensayos epidemiológicos.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Riesgo heredado

A partir de evidencia sólida, las mujeres que tienen antecedentes familiares de cáncer de mama, sobre todo en un familiar de primer grado, tienen un aumento del riesgo de cáncer de mama.

Magnitud del efecto: el riesgo se duplica con un solo familiar de primer grado que esté afectado por la enfermedad; el riesgo aumenta 5 veces si se diagnostica cáncer de mama en 2 familiares de primer grado.

Diseño del estudio: estudios de población, estudios de cohortes y estudios de casos y controles.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

A partir de evidencia sólida, las mujeres que heredan mutaciones génicas asociadas con el cáncer de mama tienen un riesgo más alto.

Magnitud del efecto: variable según la mutación génica, los antecedentes familiares y otros factores de riesgo que afectan la expresión génica.

Diseño del estudio: estudios de cohortes o de casos y controles.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Densidad de la mama

A partir de evidencia sólida, las mujeres con mamas densas tienen un aumento del riesgo de cáncer de mama. A menudo, esta es una característica inherente y hasta cierto punto modificable por la conducta reproductiva, los fármacos y el consumo de bebidas alcohólicas.[1]

Magnitud del efecto: las mujeres con mamas densas tienen un aumento del riesgo que es proporcional al grado de densidad. Este aumento del riesgo relativo (RR) oscila entre 1,79 en las mujeres con densidad un poco elevada y 4,64 en las mujeres con mamas muy densas, en comparación con las mujeres con la densidad mamaria más baja.[2]

Diseño del estudio: estudios de cohortes, y de casos y controles.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Factores modificables con evidencia suficiente de aumento del riesgo de cáncer de mama

Terapia hormonal para la menopausia

A partir de evidencia sólida, la terapia hormonal para la menopausia (THM), se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de mama, en especial, de los cánceres sensibles a las hormonas. El uso de las hormonas estrógeno y progesterona aumenta significativamente el riesgo de cáncer de mama a partir de 1 a 4 años de uso y se incrementa con la duración del mismo. En el caso del uso de estrógeno solo, el riesgo de cáncer de mama es menor, pero también significativo. El exceso de riesgo persiste tras el cese de la THM.

Diseño del estudio: ensayos controlados aleatorizados (ECA), estudios prospectivos y estudios ecológicos observacionales.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Terapia hormonal combinada

A partir de evidencia sólida, la terapia hormonal (TH) combinada (estrógeno y progestina) se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de mama.

Magnitud del efecto: aumento de casi un 26 % en la incidencia de cáncer de mama invasivo; el número necesario para producir un caso adicional de cáncer de mama es 237.

Diseño del estudio: ECA y estudios ecológicos observacionales. Además, en los estudios de cohortes y ecológicos, se observa que el cese de la TH combinada se relaciona con una disminución de las tasas de cáncer de mama.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Terapia con estrógeno

A partir de evidencia sólida, la terapia con estrógeno que comenzó cerca del momento de la menopausia se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de mama. La terapia con estrógeno que comienza durante la menopausia o después de esta, se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de endometrio y de enfermedad cardiovascular total, en especial de accidente cerebrovascular.

Magnitud del efecto: el aumento de la incidencia en el cáncer de mama vinculada a la terapia con estrógeno que se comenzó a administrar en el momento de la menopausia oscila entre el 17 % y el 33 %, según la duración del uso. La incidencia del cáncer de mama en mujeres que se sometieron a una histerectomía es un 23 % más baja si el uso del estrógeno comenzó muchos años después de la menopausia.[3] Hay un aumento de la incidencia de accidentes cerebrovasculares del 39 % (RR, 1,12; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,1–1,77) y un aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular del 12 % (RR, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,24).[3]

Diseño del estudio: ECA y estudios ecológicos observacionales.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena, aunque en las mujeres que se sometieron a una histerectomía, el uso de estrógeno que comenzó muchos años después de la menopausia, se relacionó con una disminución en la incidencia del cáncer de mama.

Validez externa: buena.

Radiación ionizante

A partir de evidencia sólida, la exposición de la mama a radiación ionizante se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de mama, que comienza 10 años después de la exposición y dura toda la vida. El riesgo depende de la dosis de radiación y de la edad en el momento de la exposición, y es alto, sobre todo, si ocurre en la pubertad cuando se desarrollan las mamas.

Magnitud del efecto: variable, pero con un aumento general de casi 6 veces.

Diseño del estudio: estudios de cohortes o de casos y controles.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Obesidad

A partir de evidencia sólida, la obesidad se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas que no han recibido TH. No está claro si bajar de peso disminuye el riesgo de cáncer de mama en las mujeres con obesidad.

Magnitud del efecto: en el estudio observacional Women's Health Initiative con 85 917 mujeres posmenopáusicas, se observó una relación entre el peso corporal y el cáncer de mama. Al comparar a mujeres que pesaban más de 82,2 kg con aquellas que pesaban menos de 58,7 kg, el RR fue de 2,85 (IC 95 %, 1,81–4,49).

Diseño del estudio: estudios de casos y controles, y de cohortes.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Consumo de bebidas alcohólicas

A partir de evidencia sólida, el consumo de bebidas alcohólicas se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de mama proporcional a la dosis. No está claro si al disminuir el consumo de bebidas alcohólicas, las personas que beben demasiado, reducen el riesgo.

Magnitud del efecto: el RR de las mujeres que consumen cerca de 4 bebidas alcohólicas al día en comparación con las que no beben es de 1,32 (IC 95 %, 1,19–1,45). El RR aumenta un 7 % (IC 95 %, 5,5–8,7 %) por cada bebida al día.

Diseño del estudio: estudios de casos y controles, y de cohortes.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Factores con evidencia suficiente de disminución del riesgo de cáncer de mama

Embarazo precoz

A partir de evidencia sólida, las mujeres con un embarazo a término antes de los 20 años de edad tienen una disminución del riesgo de cáncer de mama.

Magnitud del efecto: disminución de un 50 % del cáncer de mama en comparación con mujeres nulíparas o que dieron a luz después de los 35 años.

Diseño del estudio: estudios de casos y controles, y de cohortes.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Lactancia materna

A partir de evidencia sólida, las mujeres que amamantan tienen una disminución del riesgo de cáncer de mama.

Magnitud del efecto: el RR de cáncer de mama disminuye un 4,3 % por cada 12 meses de lactancia materna, además de un 7 % por cada nacimiento.[4]

Diseño del estudio: estudios de casos y controles, y de cohortes.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Actividad física

A partir de evidencia sólida, la actividad física se relaciona con una disminución del riesgo de cáncer de mama.

Magnitud del efecto: la relación con la reducción promedio del RR es del 20 % para las mujeres posmenopáusicas y las mujeres premenopáusicas, y afecta el riesgo de cánceres sensibles a hormonas y resistentes a hormonas.

Diseño del estudio: estudios observacionales prospectivos y retrospectivos.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Intervenciones con evidencia suficiente de disminución del riesgo de cáncer de mama

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno: Beneficios

A partir de evidencia sólida, el tamoxifeno y el raloxifeno reducen la incidencia de cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas, y el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas de riesgo alto. Los efectos que se observan con el tamoxifeno y el raloxifeno permanecen por varios años después de la interrupción del tratamiento activo; se observa una mayor duración del efecto con el tamoxifeno que con el raloxifeno.[5]

Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (MSRE) redujeron todas las fracturas, lo que se observó, sobre todo, con el raloxifeno, pero no con el tamoxifeno. Se observó una reducción de las fracturas vertebrales (34 %) y una pequeña reducción de las fracturas extravertebrales (7 %).[5]

Magnitud del efecto: la incidencia del cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (positivo para ER) y del carcinoma ductal in situ (CDIS) en mujeres de riesgo alto disminuyó entre el 30 % y el 50 % después de recibir 5 años de tratamiento con tamoxifeno. La reducción en el cáncer de mama invasivo positivo para ER se mantuvo durante por lo menos 16 años después de comenzar el tratamiento (11 años después del cese del tamoxifeno). La mortalidad por cáncer de mama no se modificó.[6]

Diseño del estudio: ECA.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno: Perjuicios

A partir de evidencia sólida, el tratamiento con tamoxifeno aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, episodios vasculares trombóticos (embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda) y cataratas. El riesgo de cáncer de endometrio se mantiene durante 5 años después del cese del tamoxifeno, pero no el riesgo de episodios vasculares o cataratas. A partir de evidencia sólida, el raloxifeno también aumenta la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda, pero no el cáncer de endometrio.

Magnitud del efecto: en un metanálisis se observó un RR de 2,4 (IC 95 %, 1,5–4,0) para el cáncer de endometrio y de 1,9 (IC 95 %, 1,4–2,6) para los episodios tromboembólicos venosos. En el metanálisis, se observó que el cociente de riesgos instantáneos (CRI) del cáncer de endometrio fue de 2,18 (IC 95 %, 1,39–3,42) para el tamoxifeno y de 1,09 (IC 95 %, 0,74–1,62) para el raloxifeno. En general, el CRI de episodios tromboembólicos venosos fue de 1,73 (IC 95 %, 1,47–2,05). Los perjuicios fueron significativamente más altos en las mujeres mayores de 50 años que en las mujeres más jóvenes.

Diseño del estudio: ECA.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Inhibidores o inactivadores de la aromatasa: Beneficios

A partir de evidencia sólida, los inhibidores o inactivadores de la aromatasa reducen la incidencia del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas que tienen un aumento del riesgo.

Magnitud del efecto: en las mujeres posmenopáusicas tratadas con tamoxifeno adyuvante para el cáncer de mama sensible a las hormonas, el tratamiento posterior con IAs redujo la incidencia de nuevos cánceres de mama primarios entre un 50 % y un 67 %, en comparación con los controles. En mujeres posmenopáusicas con riesgo alto de cáncer de mama, el tratamiento con exemestano por 3 años redujo la incidencia de cáncer de mama en un 65 %, en comparación con los controles. En un ensayo similar de tratamiento con anastrozol por 5 años, se redujo la incidencia del cáncer de mama en un 53 %, efecto que persistía a los 11 años.[7] Al cabo de una mediana de seguimiento de 35 meses, las mujeres de 35 años o más con al menos un factor de riesgo (edad > 60 años, riesgo de Gail a 5 años >1,66 % o CDIS con mastectomía) y que tomaron 25 mg de exemestano diario tuvieron una disminución del riesgo de cáncer de mama invasivo (CRI, 0,35; IC 95 %, 0,18–0,70) en comparación con los controles. La reducción absoluta del riesgo fue de 21 cánceres evitados entre 2280 participantes a quienes se les dio seguimiento durante 35 meses. El número necesario a tratar fue de alrededor de 100.[8]

Diseño del estudio: múltiples ECA.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Inhibidores o inactivadores de la aromatasa: Perjuicios

A partir de evidencia razonable de 1 solo ECA con 4560 mujeres a quienes se les dio seguimiento durante 35 meses, el exemestano se relacionó con sofocos y fatiga en comparación con el placebo.[8,9]

Magnitud del efecto: el aumento absoluto de los sofocos fue del 8 % y el aumento absoluto de la fatiga fue del 2 %.

Diseño del estudio: un ECA.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena para las mujeres que cumplen con los criterios de inclusión.

Mastectomía profiláctica: Beneficios

A partir de evidencia sólida, la mastectomía profiláctica bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama en mujeres con antecedentes familiares marcados, y en la mayoría de las mujeres alivia la ansiedad por el riesgo de cáncer de mama. A partir de evidencia sólida, la mastectomía profiláctica bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama en mujeres con antecedentes familiares marcados de cáncer de mama u otros factores que les otorgan un riesgo alto (por ejemplo, ciertos tipos de radiación dirigida a la pared torácica o antecedentes personales de cáncer de mama). La mayoría de las mujeres obtienen alivio de la ansiedad causada por el riesgo de cáncer de mama después de someterse a la mastectomía profiláctica. Aunque en algunos estudios se indicó un beneficio de supervivencia con la mastectomía profiláctica contralateral, estos resultados se atribuyen por lo general a un sesgo de selección, y no hay estudios de gran calidad que demuestren una clara ventaja de supervivencia. Para obtener más información en inglés, consultar Genetics of Breast and Gynecologic Cancers.

Magnitud del efecto: el riesgo de cáncer de mama después de una mastectomía profiláctica bilateral en mujeres con riesgo alto se reduce hasta en un 90 %.

Diseño del estudio: evidencia a partir de estudios de casos y controles, y de cohortes.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Ooforectomía profiláctica o ablación ovárica: Beneficios

A partir de evidencia sólida, la ooforectomía profiláctica en las mujeres premenopáusicas con una mutación génica en BRCA se relaciona con una reducción en la incidencia de cáncer de mama. Se observaron resultados similares para la ooforectomía o ablación ovárica en mujeres premenopáusicas normales y en aquellas con aumento del riesgo de cáncer de mama como consecuencia de irradiación torácica.

Magnitud del efecto: la incidencia del cáncer de mama se redujo hasta en un 50 %.

Diseño del estudio: estudios observacionales, de casos y controles, y de cohortes.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Ooforectomía profiláctica o ablación ovárica: Perjuicios

A partir de evidencia sólida, la castración tal vez cause el inicio repentino de síntomas menopáusicos como sofocos, insomnio, ansiedad y depresión. Los efectos a largo plazo comprenden una disminución de la libido, sequedad vaginal y disminución de la densidad mineral ósea.

Magnitud del efecto: casi todas las mujeres presentan alteraciones del sueño, cambios en el estado de ánimo, sofocos y desmineralización ósea, pero la gravedad de estos síntomas varía mucho.

Diseño del estudio: estudios observacionales, de casos y controles, y de cohortes.

Validez interna: buena.

Congruencia: buena.

Validez externa: buena.

Uso de estrógeno en mujeres con histerectomía: Beneficios

A partir de evidencia razonable, las mujeres que se sometieron a histerectomía y que reciben estrógenos equinos conjugados tienen una incidencia más baja de cáncer de mama.[3]

Magnitud del efecto: al cabo de 6,8 años, la incidencia de cáncer de mama fue un 23 % más baja en mujeres que se trataron con estrógeno en un ECA (un 0,27 % por año, con una mediana de 5,9 años de uso, en comparación con el 0,35 % por año en aquellas que tomaron placebo). Sin embargo, el riesgo fue un 30 % más alto en mujeres que se trataron con estrógeno en un estudio observacional. La diferencia en los resultados quizás se deba a la disparidad en las conductas de detección de las mujeres que participaron en estos estudios.

Diseño del estudio: un ECA, estudios observacionales.

Validez interna: razonable.

Congruencia: deficiente.

Validez externa: deficiente.

Referencias:

1. Boyd NF, Martin LJ, Rommens JM, et al.: Mammographic density: a heritable risk factor for breast cancer. Methods Mol Biol 472: 343-60, 2009.
2. McCormack VA, dos Santos Silva I: Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (6): 1159-69, 2006.
3. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al.: Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291 (14): 1701-12, 2004.
4. Col: Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 360 (9328): 187-95, 2002.
5. Cuzick J, Sestak I, Bonanni B, et al.: Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 381 (9880): 1827-34, 2013.
6. Cuzick J, Sestak I, Cawthorn S, et al.: Tamoxifen for prevention of breast cancer: extended long-term follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. Lancet Oncol 16 (1): 67-75, 2015.
7. Batur P: In high-risk, postmenopausal women, 5 years of anastrozole reduced breast cancer incidence at 11 years. Ann Intern Med 172 (8): JC45, 2020.
8. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE, et al.: Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med 364 (25): 2381-91, 2011.
9. Maunsell E, Goss PE, Chlebowski RT, et al.: Quality of life in MAP.3 (Mammary Prevention 3): a randomized, placebo-controlled trial evaluating exemestane for prevention of breast cancer. J Clin Oncol 32 (14): 1427-36, 2014.

Incidencia y mortalidad

El cáncer de mama es la neoplasia maligna extracutánea diagnosticada con mayor frecuencia en las mujeres de los Estados Unidos, y ocupa el segundo lugar tras el cáncer de pulmón como causa de muerte por cáncer en las mujeres.[1] Para la población de los Estados Unidos en 2024, se estima que 310 720 mujeres recibirán un diagnóstico de cáncer de mama, y habrá 42 250 defunciones por esta enfermedad; en el caso de los hombres, se estima que se diagnosticarán 2790 casos de cáncer de mama, con 530 defunciones por esta enfermedad.[1] La incidencia de cáncer de mama en las mujeres aumentó de forma gradual durante muchos años hasta la primer década de 2000 cuando disminuyó con rapidez, lo que coincidió con una disminución en el uso de la terapia hormonal posmenopáusica. Sin embargo, desde la disminución inicial entre 2000 y 2005, se ha producido un pequeño pero constante aumento de la incidencia, acercándose a las tasas de incidencia observadas antes de dicha disminución.[2]

Según los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, la mortalidad por cáncer de mama disminuyó en un 42 % desde 1989 a 2021, aunque la mortalidad en las mujeres negras sigue siendo de alrededor de un 40 % más alta que en las mujeres blancas.[1] En la actualidad, las tasas de incidencia son similares en mujeres negras y blancas.

El principal factor de riesgo del cáncer de mama es la edad avanzada. La probabilidad de que una mujer de 30 años reciba un diagnóstico de cáncer de mama en los siguientes 10 años es de 1 en 200, mientras que la probabilidad de una mujer de 70 años es de 1 en 25.[2]

La detección mediante mamografía disminuye la mortalidad por cáncer de mama al identificar los casos para su tratamiento en un estadio temprano. Sin embargo, los exámenes de detección también identifican más casos de los que llegarían a ser sintomáticos en el trascurso de la vida de una mujer, de manera que la incidencia del cáncer de mama es más alta en las poblaciones que se someten a exámenes de detección. Para obtener más información, consultar la sección Sobrediagnóstico en Exámenes de detección del cáncer de seno (mama).

Referencias:

1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2024. American Cancer Society, 2024. Available online. Last accessed June 21, 2024.
2. Surveillance Research Program, National Cancer Institute: SEER*Explorer: An interactive website for SEER cancer statistics. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Available online. Last accessed March 6, 2024.

Características etiológicas y patogénicas del cáncer de mama

El cáncer de mama se forma cuando se presentan una serie de mutaciones genéticas.[1] Algunas de las mutaciones asociadas al cáncer son hereditarias, pero la mayoría son mutaciones somáticas que ocurren como sucesos casuales durante la vida de una mujer. Al principio, las mutaciones no cambian el aspecto histológico del tejido, pero las mutaciones acumuladas producirán hiperplasia, displasia, carcinoma in situ y, con el tiempo, cáncer invasivo.[2] Mientras más tiempo vive una mujer, se presentan más mutaciones somáticas y aumenta la probabilidad de que estas mutaciones produzcan poblaciones celulares que a veces se vuelven cancerosas con el paso del tiempo. Las hormonas estrógeno y progesterona, endógenas o exógenas, estimulan la multiplicación y proliferación de células mamarias, quizás mediante factores de crecimiento como el factor de crecimiento transformante α.[3] Es posible que la estimulación de estas hormonas promueva la formación y la proliferación de células de cáncer de mama.

Las variaciones internacionales en las tasas de cáncer de mama quizás se expliquen por las diferencias en las características genéticas, los factores reproductivos, la alimentación, la actividad física y la conducta con respecto a los exámenes de detección. La importancia relativa de estos factores se demostró en un estudio sobre la incidencia del cáncer de mama de inmigrantes japoneses en los Estados Unidos. Mientras que las mujeres japonesas en Japón tienen una incidencia baja de cáncer de mama, las mujeres japonesas en los Estados Unidos tienen una incidencia mucho más alta, similar a la de las mujeres americanas, en las siguientes 2 generaciones desde la inmigración.[4,5,6]

Referencias:

1. Boone CW, Kelloff GJ, Freedman LS: Intraepithelial and postinvasive neoplasia as a stochastic continuum of clonal evolution, and its relationship to mechanisms of chemopreventive drug action. J Cell Biochem Suppl 17G: 14-25, 1993.
2. Kelloff GJ, Boone CW, Steele VE, et al.: Progress in cancer chemoprevention: perspectives on agent selection and short-term clinical intervention trials. Cancer Res 54 (7 Suppl): 2015s-2024s, 1994.
3. Knabbe C, Lippman ME, Wakefield LM, et al.: Evidence that transforming growth factor-beta is a hormonally regulated negative growth factor in human breast cancer cells. Cell 48 (3): 417-28, 1987.
4. Parkin DM: Cancers of the breast, endometrium and ovary: geographic correlations. Eur J Cancer Clin Oncol 25 (12): 1917-25, 1989.
5. Dunn JE: Breast cancer among American Japanese in the San Francisco Bay area. Natl Cancer Inst Monogr 47: 157-60, 1977.
6. Kliewer EV, Smith KR: Breast cancer mortality among immigrants in Australia and Canada. J Natl Cancer Inst 87 (15): 1154-61, 1995.

Estrógeno endógeno

El estrógeno endógeno interviene en la formación del cáncer de mama. Las mujeres que presentaron la menarquia antes de los 11 años tienen una probabilidad 20 % más alta de cáncer de mama que aquellas cuya menarquia ocurrió a los 14 años o después.[1,2,3] Las mujeres que presentan una menopausia tardía también tienen un aumento del riesgo. Las mujeres con cáncer de mama tienden a tener concentraciones más altas de estrógeno y andrógeno endógenos.[3,4,5,6,7]

Por el contrario, las mujeres que presentan menopausia prematura tienen un riesgo menor de cáncer de mama. Tras la ablación ovárica, el riesgo de cáncer de mama se reduce hasta un 75 % según la edad, el peso y la cantidad de partos; la reducción es más acentuada para las mujeres jóvenes, delgadas y nulíparas.[8,9,10,11] La extirpación de un ovario también reduce el riesgo de cáncer de mama pero en un grado menor.[12]

Otros cambios hormonales también influyen en el riesgo de cáncer de mama. Para obtener más información, consultar las subsecciones Embarazo precoz y Lactancia materna en la sección Factores con evidencia suficiente de disminución del riesgo de cáncer de mama.

La interacción entre las concentraciones de estrógeno endógeno, las concentraciones de insulina y la obesidad (factores que afectan el riesgo de cáncer de mama), no se comprende del todo, pero señala estrategias de intervención para disminuir el riesgo. Es probable que los factores de riesgo reproductivos interaccionen con genotipos de predisposición. Por ejemplo, en el Nurses' Health Study,[13] se observaron relaciones entre la edad del primer parto, la menarquia y la menopausia, y la formación del cáncer de mama solo en mujeres sin antecedentes familiares de este cáncer en la madre o una hermana.

Referencias:

1. Brinton LA, Schairer C, Hoover RN, et al.: Menstrual factors and risk of breast cancer. Cancer Invest 6 (3): 245-54, 1988.
2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol 13 (11): 1141-51, 2012.
3. Ritte R, Lukanova A, Tjønneland A, et al.: Height, age at menarche and risk of hormone receptor-positive and -negative breast cancer: a cohort study. Int J Cancer 132 (11): 2619-29, 2013.
4. Endogenous Hormones and Breast Cancer Collaborative Group: Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst 94 (8): 606-16, 2002.
5. Key TJ, Appleby PN, Reeves GK, et al.: Circulating sex hormones and breast cancer risk factors in postmenopausal women: reanalysis of 13 studies. Br J Cancer 105 (5): 709-22, 2011.
6. Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ, et al.: Postmenopausal serum androgens, oestrogens and breast cancer risk: the European prospective investigation into cancer and nutrition. Endocr Relat Cancer 12 (4): 1071-82, 2005.
7. Kaaks R, Berrino F, Key T, et al.: Serum sex steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst 97 (10): 755-65, 2005.
8. Smith PG, Doll R: Late effects of x irradiation in patients treated for metropathia haemorrhagica. Br J Radiol 49 (579): 224-32, 1976.
9. Trichopoulos D, MacMahon B, Cole P: Menopause and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 48 (3): 605-13, 1972.
10. Feinleib M: Breast cancer and artificial menopause: a cohort study. J Natl Cancer Inst 41 (2): 315-29, 1968.
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12. Hirayama T, Wynder EL: A study of the epidemiology of cancer of the breast. II. The influence of hysterectomy. Cancer 15: 28-38, 1962 Jan-Feb.
13. Colditz GA, Kaphingst KA, Hankinson SE, et al.: Family history and risk of breast cancer: nurses' health study. Breast Cancer Res Treat 133 (3): 1097-104, 2012.

Riesgo hereditario

El riesgo de cáncer de mama aumenta en las mujeres con antecedentes familiares de esta enfermedad, sobre todo si afecta a familiares de primer grado.[1] En los siguientes modelos de evaluación del riesgo, derivados de bases de datos, estudios de cohortes y de casos y controles, se cuantifica este riesgo:

• Breast Cancer Risk Assessment Tool [modelo Gail].
• Breast Cancer Surveillance Consortium [BCSC] Risk Calculator.
• Breast Cancer Referral Screening Tool [B-RST].
• Hall Detailed Breast Risk Calculator.
• IBIS Breast Cancer Risk Evaluation Tool.

Hay alelos anormales específicos que se relacionan con alrededor de un 5 % de los cánceres de mama. Para obtener más información en inglés, consultar Genetics of Breast and Gynecologic Cancers. Las mutaciones en los genes BRCA se heredan de manera autosómica dominante y tienen penetrancia muy alta como causa del cáncer, a menudo a una edad más temprana.[2,3,4] Los antecedentes familiares y la ubicación de la mutación en el gen BRCA1 o el gen BRCA2 quizás sean factores que afectan el riesgo de cáncer entre quienes tienen una predisposición hereditaria al cáncer de mama.[5] El riesgo de por vida de cáncer de mama es del 55 % al 65 % para las portadoras de una mutación en BRCA1 y del 45 % al 47 % para las portadoras de una mutación en BRCA2.[6,7] En comparación, el riesgo de por vida de cáncer de mama para la población general es del 13 %.[8]

Algunas mujeres heredan una susceptibilidad a mutágenos o factores de crecimiento, que aumenta el riesgo de cáncer de mama.[9,10] Para obtener más información, consultar la sección Exposición a la radiación ionizante.

Referencias:

1. Colditz GA, Kaphingst KA, Hankinson SE, et al.: Family history and risk of breast cancer: nurses' health study. Breast Cancer Res Treat 133 (3): 1097-104, 2012.
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5. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al.: Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA 317 (23): 2402-2416, 2017.
6. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al.: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 72 (5): 1117-30, 2003.
7. Chen S, Parmigiani G: Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 25 (11): 1329-33, 2007.
8. National Cancer Institute: SEER Stat Fact Sheets: Female Breast Cancer. Bethesda, Md: National Cancer Institute. Available online. Last accessed December 19, 2023.
9. Swift M, Morrell D, Massey RB, et al.: Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia. N Engl J Med 325 (26): 1831-6, 1991.
10. Cybulski C, Wokołorczyk D, Jakubowska A, et al.: Risk of breast cancer in women with a CHEK2 mutation with and without a family history of breast cancer. J Clin Oncol 29 (28): 3747-52, 2011.

Aumento de la densidad de la mama

Con el uso extendido de las mamografías de detección se ha observado una gran variabilidad en la densidad del tejido de la mama. Las mujeres con una mayor proporción de tejido denso tienen una incidencia más alta de cáncer de mama. La densidad mamográfica también crea confusión para la identificación de cánceres mediante mamografía. El grado de aumento de riesgo se describió en un informe de 3 estudios de casos y controles anidados de poblaciones sometidas a exámenes de detección con 1112 pares de casos y controles emparejados. En comparación con las mujeres con una densidad inferior al 10 % del tejido mamario, las mujeres con densidad mamaria del 75 % o superior presentaron un aumento del riesgo de cáncer de mama (oportunidad relativa [OR], 4,7; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,0–7,4), ya sea que el cáncer se hubiera identificado en un examen de detección (OR, 3,5; IC 95 %, 2,0–6,2) o menos de 12 meses después de un examen de detección con resultado negativo (OR, 17,8; IC 95 %, 4,8–65,9). El aumento del riesgo de cáncer de mama, identificado mediante un examen de detección u otro medio, persistió durante un mínimo de 8 años después de entrar al estudio; y fue mayor en las mujeres más jóvenes en comparación con las de más edad. En el caso de las mujeres más jóvenes que la mediana de edad de 56 años, el 26 % de todos los cánceres de mama y el 50 % de todos los cánceres identificados menos de 12 meses después de un examen de detección negativo se encontraron en mujeres con una densidad mamaria del 50 % o más en las mamografías.[1,2]

En comparación con las mujeres con la densidad mamaria más baja, las mujeres con mamas densas tienen un aumento del riesgo, proporcional al grado de densidad. Este aumento del riesgo relativo oscila entre 1,79 en las mujeres con densidad un poco elevada y 4,64 en las mujeres con mamas muy densas.[3] No hay un aumento del riesgo de muerte por cáncer de mama entre las mujeres con tejido mamario denso.[4]

Referencias:

1. Boyd NF, Guo H, Martin LJ, et al.: Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med 356 (3): 227-36, 2007.
2. Razzaghi H, Troester MA, Gierach GL, et al.: Mammographic density and breast cancer risk in White and African American Women. Breast Cancer Res Treat 135 (2): 571-80, 2012.
3. McCormack VA, dos Santos Silva I: Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (6): 1159-69, 2006.
4. Gierach GL, Ichikawa L, Kerlikowske K, et al.: Relationship between mammographic density and breast cancer death in the Breast Cancer Surveillance Consortium. J Natl Cancer Inst 104 (16): 1218-27, 2012.

Factores con evidencia suficiente de aumento del riesgo de cáncer de mama

Terapia hormonal para la menopausia

La terapia hormonal para la menopausia (THM) se ha usado para aliviar los sofocos y otros síntomas relacionados con la menopausia. El estrógeno en monoterapia se vincula con un aumento de la incidencia del cáncer de útero, pero no el uso de estrógeno y progesterona. A las mujeres con el útero intacto se les prescribe la combinación, con progesterona oral administrada de manera continua o intermitente, o progesterona intrauterina administrada de manera local mediante un dispositivo intrauterino (DIU). La terapia con estrógeno que comenzó cerca del momento del inicio de la menopausia se relaciona con un mayor riesgo de cáncer de mama. La terapia con estrógeno que comenzó durante la menopausia o después de ella se relaciona con un mayor riesgo de cáncer de endometrio y enfermedad cardiovascular total, en especial accidentes cerebrovasculares.[1] A las mujeres que se han sometido a una histerectomía a menudo se les administra estrógenos sin oposición.

En 1997, se volvieron a analizar 51 estudios epidemiológicos, que abarcaron a más de 150 000 mujeres, y se encontró que la THM se relacionaba con un aumento del riesgo de cáncer de mama.[2]

En el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, publicado en 2002, se ampliaron estos hallazgos al asignar de manera aleatoria a 2763 mujeres, con cardiopatía coronaria (mediana de edad, 67), a recibir estrógeno y progestina o placebo.[3] A los 6,8 años de seguimiento, la incidencia del cáncer de mama era más alta en las usuarias de hormonas (riesgo relativo [RR], 1,27; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,84–1,94).

En el Women's Health Initiative (WHI), también publicado en 2002, más de 16 000 mujeres de entre 50 y 79 años con el útero intacto se asignaron al azar a recibir estrógeno y progesterona o placebo.[4] El WHI se terminó de forma prematura debido a que el riesgo de cardiopatía coronaria no cambió, pero el riesgo de accidente cerebrovascular aumentó con la THM. La incidencia del cáncer de mama invasivo también aumento en las mujeres que recibieron THM (cociente de riesgos instantáneos, 1,24; IC 95 %, 10,2-1,50). Además del ensayo aleatorizado, el WHI llevó a cabo un estudio observacional que evaluó a mujeres de entre 50 y 79 años y demostró un aumento del riesgo del cáncer de mama, en especial en aquellas que comenzaron a tomar la THM durante la menopausia. En el WHI también se asignó al azar a 10 739 mujeres, que se habían sometido a histerectomía y tenían entre 50 y 79 años, a recibir estrógeno o placebo. El uso de estrógeno produjo un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular, por lo que el ensayo se interrumpió de manera prematura. Después de la publicación de los resultados del WHI, el uso de la THM se redujo en todo el mundo, y el riesgo de cáncer de mama disminuyó en los países en los que el uso de THM había sido alto.

En 2003, en el Cancer Surveillance System of Puget Sound, se notificaron los resultados de una encuesta poblacional de 965 mujeres con cáncer de mama y 1007 controles.[5] Este estudio demostró un riesgo 1,7 veces más alto de cáncer de mama invasivo con el uso de las hormonas estrógeno y progesterona, pero no con el uso de estrógeno solo.

Si bien la relación entre la THM con estrógeno y progesterona y el riesgo de cáncer de mama se observó de manera constante, surgieron preguntas sobre el uso de la monoterapia de estrógeno en mujeres que se habían sometido a histerectomía, en especial acerca del momento oportuno de la terapia en relación con la menopausia y la participación en exámenes de detección por parte de las usuarias de la THM.

En el Million Women Study del Reino Unido, [6] se inscribieron 1 084 110 mujeres de 50 a 64 años, entre 1996 y 2001. En este estudio se obtuvo información sobre el uso de THM y otra información de salud, y se les dio seguimiento a las participantes para determinar la incidencia y mortalidad por cáncer de mama. La mitad de las mujeres había usado THM. Al cabo de 2,6 años de seguimiento, hubo 9364 casos de cáncer de mama invasivo; a los 4,1 años hubo 637 muertes por cáncer de mama. En el momento de la inscripción, las participantes que estaban usando THM tuvieron mayores probabilidades de presentar cáncer de mama que las que nunca la habían usado (RR ajustado, 1,66; IC 95 %, 1,58–1,75; P < 0,0001) y de morir por la enfermedad (RR ajustado, 1,22; IC 95 %, 1,00–1,48; P = 0,05). Las que habían usado THM en el pasado, no tuvieron aumento del riesgo de cáncer de mama de nueva aparición (oportunidad relativa [OR], 1,01; IC 95 %, 0,94–1,09) ni de cáncer de mama mortal (OR, 1,05; IC 95 %, 0,82–1,34). La incidencia aumentó en las que estaban usando estrógeno (RR, 1,30; IC 95 %, 1,21–1,40; P < 0,0001), THM combinada (RR, 2,00; IC 95 %, 1,88–2,12; P < 0,0001) o tibolona (RR, 1,45; IC 95 %, 1,25–1,68; P < 0,0001) en el momento del estudio. La magnitud del riesgo relacionado fue mayor para la THM combinada que para otros tipos de THM (P < 0,0001). En muchos países está aprobado el uso de la tibolona para controlar los síntomas de la menopausia o para prevenir la osteoporosis; sin embargo, no está aprobada en Canadá o los Estados Unidos.

En una encuesta poblacional de 965 mujeres con cáncer de mama y 1007 controles realizado por el Cancer Surveillance System of Puget Sound, se observó que las usuarias de THM combinada tuvieron un riesgo 1,7 veces más alto de cáncer de mama invasivo; esto no se observó en las usuarias de estrógeno solo.[5]

En 2019, el Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer notificó los resultados de un metanálisis de 24 estudios prospectivos y 34 estudios retrospectivos sobre la THM y el riesgo de cáncer de mama, que incluyó a 143 887 mujeres con cáncer de mama y 424 972 controles. En general, las usuarias de THM tuvieron un mayor riesgo de cáncer de mama, sobre todo para los tumores sensibles a hormonas.[7]

Cuadro 1. Riesgo de cáncer de mama entre las usuarias de terapia hormonal para la menopausia^a

​	1–4 años de uso	5–14 años de uso
IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo
a[7]
Estrógeno y progesterona	RR, 1,60 (IC 95 %, 1,52-1,62)	RR, 2,08 (IC 95 %, 2,02-2,15)
Estrógeno solo	RR, 1,17 (IC 95 %, 1,10-1,26)	RR, 1,33 (IC 95 %, 1,28-1,37)

La relación entre la THM y el cáncer de mama fue menos sólida en las mujeres que comenzaron la THM después de los 60 años de edad y para las mujeres con obesidad. Las mujeres con obesidad que usaron THM con estrógeno que comenzó después de los 60 años tuvieron un riesgo mínimo. En resumen, las mujeres con un peso promedio que recibieron THM durante 5 años a partir de los 50 años de edad tuvieron un mayor riesgo de incidencia de cáncer de mama equivalente a 1 caso por cada 50 usuarias de estrógeno y progesterona, 1 caso por cada 70 usuarias de estrógeno con progesterona intermitente, y 1 caso por cada 200 usuarias de productos de estrógeno solo.

En este metanálisis, se confirmó y amplió la comprensión del riesgo de cáncer de mama a partir del consumo de estrógeno y progesterona, también se respondió la pregunta sobre el uso de estrógeno en mujeres que se han sometido a histerectomía. Si el uso de estrógeno comienza durante la menopausia, se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de mama, pero no hay relación cuando el consumo comienza muchos años después. Estos hallazgos, así como el aumento documentado del riesgo de accidente cerebrovascular con terapia de estrógeno, deben tenerse en cuenta cuando se evalúan las opciones de tratamiento.

En 2022, durante una revisión de la evidencia se llegó a la conclusión que el uso de la combinación de estrógeno y progesterona para la prevención primaria de enfermedades crónicas (por ejemplo, enfermedad cardiovascular, cáncer, osteoporosis y fractura) en mujeres posmenopáusicas con útero intacto se relacionaba con algunos beneficios. Sin embargo, esta combinación de tratamiento también se asoció con un mayor riesgo de daños. Por lo tanto, no presenta beneficio neto. Además, en la revisión sistemática se determinó, con una certeza moderada, que el uso de estrógeno solo para la prevención primaria de enfermedades crónicas en mujeres posmenopáusicas que se sometieron a histerectomía tampoco presentaba un beneficio neto.[8]

Exposición a la radiación ionizante

Hay una relación bien establecida entre la exposición a radiación ionizante y el cáncer de mama subsiguiente.[9] Se observó un exceso de riesgo de cáncer de mama en relación con la exposición a una bomba atómica, las fluoroscopias frecuentes para la tuberculosis, y la radioterapia para el acné, la tiña, el agrandamiento del timo, la mastitis posparto y el linfoma. El riesgo es mayor en las jóvenes, en especial alrededor de la pubertad. La estimación del riesgo de cáncer de mama relacionado con las imágenes radiológicas médicas resulta en una cifra inferior al 1 % de todos los casos de cáncer de mama.[10] Sin embargo, se especuló que ciertas poblaciones, como los heterocigotos para AT tienen un aumento del riesgo de cáncer de mama por la exposición a la radiación.[11] En un estudio de cohortes numeroso con mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2, se concluyó que las radiografías de tórax, en especial antes de los 20 años, aumentan el riesgo de cáncer de mama por encima de los valores ya elevados (RR, 1,54; IC 95 %, 1,1–2,1).[12]

Las mujeres que se trataron por linfoma de Hodgkin con radiación dirigida al manto antes de los 16 años tienen un riesgo posterior de hasta el 35 % de presentar cáncer de mama alrededor de los 40 años.[13,14,15] Las dosis más altas de radiación (mediana de dosis, 40 Gy en casos de cáncer de mama) y el tratamiento entre los 10 y los 16 años se relacionan con un riesgo más alto.[13] A diferencia del riesgo de leucemia secundaria, el riesgo de cáncer de mama relacionado con el tratamiento no disminuye durante el seguimiento y persiste más de 25 años después del tratamiento. [13,15,16]En estos estudios, la mayoría de las pacientes (85–100 %) que presentó cáncer de mama lo hizo dentro del campo de radiación o en el margen.[13,14,16] En un estudio holandés se examinó a 48 mujeres que presentaron cáncer de mama al menos 5 años después del tratamiento por enfermedad de Hodgkin y se las comparó con 175 pacientes mujeres similares con enfermedad de Hodgkin que no presentaron cáncer de mama. Las pacientes tratadas con quimioterapia y radiación dirigida al manto fueron menos propensas a presentar cáncer de mama que aquellas tratadas con radiación dirigida al manto sola, quizás como resultado de la supresión ovárica inducida por la quimioterapia (RR, 0,06; IC 95 %, 0,01–0,45).[17] En otro estudio de 105 pacientes con cáncer de mama relacionado con la radiación y 266 controles emparejados por edad y radiación se observó un efecto protector similar para la radiación de los ovarios.[15] En estos estudios se indica que la reducción de hormonas ováricas limita la proliferación del tejido mamario que tiene mutaciones inducidas por radiación.[15]

Surge el interrogante de si las pacientes con cáncer de mama tratadas con lumpectomía y radioterapia (L-RT) tienen un riesgo más alto de segundas neoplasias malignas de la mama u otras neoplasias malignas, en comparación con las tratadas con mastectomía. Los desenlaces de 1029 pacientes sometidas a L-RT se compararon con los de 1387 pacientes sometidas a mastectomías. Al cabo de una mediana de seguimiento de 15 años, no hubo diferencia en el riesgo de segundas neoplasias malignas.[18] La evidencia adicional de 3 ECA, también lo confirma. En un informe de 1851 mujeres asignadas al azar a mastectomía total, lumpectomía sola o L-RT, se observaron tasas de cáncer de mama contralateral del 8,5 %, el 8,8 %, y el 9,4 %, respectivamente.[19] En otro estudio de 701 mujeres asignadas al azar a una mastectomía radical o cirugía para conservar la mama, seguida de radioterapia, se demostró que la tasa de carcinomas de mama contralaterales por 100 años-mujer fue de 10,2 versus 8,7, respectivamente.[20] En el tercer estudio se compararon desenlaces a 25 años de 1665 mujeres asignadas al azar a mastectomía radical, mastectomía total o mastectomía total con radiación. No hubo diferencia significativa en la tasa de cáncer de mama contralateral según el grupo de tratamiento, y la tasa general fue del 6 %.[21]

Obesidad

La obesidad se relaciona con un aumento del riesgo de cáncer de mama, en especial entre las mujeres posmenopáusicas que no reciben terapia hormonal (TH). En el estudio WHI se observaron 85 917 mujeres de 50 a 79 años y se recopiló información sobre el peso a lo largo de su vida y los factores de riesgo conocidos para el cáncer de mama.[22,23] Se midió la altura, el peso y las circunferencias de cintura y cadera. Al cabo de una mediana de seguimiento de 34,8 meses, 1030 mujeres presentaron cáncer de mama invasivo. Entre las mujeres que nunca recibieron TH, el aumento de riesgo de cáncer de mama se relacionó con el peso al inicio del estudio, el índice de masa corporal (IMC) al inicio del estudio, el IMC a los 50 años, el IMC máximo, el cambio de peso durante la edad adulta y después de la menopausia, y las circunferencias de cintura y cadera. El peso fue el factor pronóstico más firme, con un RR de 2,85 (IC 95 %, 1,81–4,49) para mujeres que pesaban más de 82,2 kg, en comparación con las que pesaban menos de 58,7 kg.

Se ha estudiado la relación entre la obesidad, la diabetes y las concentraciones de insulina con el riesgo de cáncer de mama, pero no se ha definido de forma clara. En el British Women's Heart and Health Study con mujeres de 60 a 79 años, se comparó a 151 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama con 3690 mujeres sin este diagnóstico. La OR ajustada por edad fue de 1,34 (IC 95 %, 1,02–1,77) por cada aumento de unidad en log(e) de las concentraciones de insulina en mujeres que no eran diabéticas. Se observó una relación, luego del ajuste por los factores de confusión y por los posibles factores de mediación, con los casos de cáncer de mama antes y después de la menopausia. Además, las concentraciones de glucosa en ayunas, el puntaje de la evaluación del modelo homeostático (producto de las concentraciones de glucosa en ayunas e insulina dividido por 22,5), la diabetes, y los antecedentes de glucosuria o diabetes gestacional también se relacionaron con el cáncer de mama.[24]

Consumo de bebidas alcohólicas

El consumo de bebidas alcohólicas aumenta el riesgo de cáncer de mama. En un metanálisis británico, se incluyeron datos individuales de 53 estudios de casos y controles, y de cohortes.[25] En comparación con el RR de cáncer de mama en las mujeres que notificaron no consumir alcohol, el RR de cáncer de mama fue de 1,32 (IC 95 %, 1,19–1,45; P < 0,001) en las mujeres que consumían de 35 g a 44 g de alcohol por día y de 1,46 (IC 95 %, 1,33–1,61; P < 0,001) en las que consumían al menos 45 g de alcohol por día. El RR de cáncer de mama aumenta cerca del 7 % (IC 95 %, 5,5–8,7 %; P < 0,001) por cada 10 g de alcohol (es decir, una bebida) consumido por día. Se obtuvo el mismo resultado, incluso tras la estratificación por raza, educación, antecedentes familiares, edad de la menarquia, altura, peso, IMC, lactancia materna, uso de anticonceptivos orales, uso y tipo de hormona menopáusica y edad de la menopausia.

Referencias:

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Factores con evidencia suficiente de disminución del riesgo de cáncer de mama

Embarazo precoz

Luego del parto, se produce un aumento del riesgo de cáncer de mama durante varios años y luego una reducción del riesgo a largo plazo; esto es más marcado en las mujeres más jóvenes.[1,2,3] En un estudio, las mujeres con un primer embarazo a término antes de los 20 años, tuvieron la mitad de probabilidades de cáncer de mama que las mujeres nulíparas o aquellas con su primer embarazo a término a los 35 años o mayores.[4,5]

El International Premenopausal Breast Cancer Collaborative Group, demostró el efecto del parto en el riesgo de cáncer de mama mediante un análisis conjunto de datos a nivel individual con alrededor de 890 000 mujeres de 15 estudios de cohortes prospectivos. En comparación con las mujeres nulíparas, las mujeres que habían tenido hijos presentaron un aumento del riesgo de cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (positivo para ER) y negativo para el receptor de estrógeno (negativo para ER) por hasta 20 años después del parto. Sin embargo, después de casi 24 años, el riesgo de cáncer de mama positivo para ER disminuyó, pero el riesgo de cáncer de mama negativo para ER permaneció elevado. Por lo tanto, la relación entre el número de partos y el riesgo de cáncer de mama es compleja y depende del período de tiempo después del parto así como del fenotipo del tumor.[6]

Lactancia materna

La lactancia materna se relaciona con una disminución del riesgo de cáncer de mama.[7] En un segundo análisis de datos individuales de 47 estudios epidemiológicos de 30 países con 50 302 mujeres con cáncer de mama y 96 973 controles, se observó que la incidencia del cáncer de mama fue más baja en las mujeres que habían tenido hijos y amamantado alguna vez, que en aquellas que habían tenido hijos pero que no habían amamantado. La incidencia también fue proporcional a la duración de la lactancia.[8] El riesgo relativo (RR) de cáncer de mama disminuyó en un 4,3 % (intervalo de confianza [IC], 95 %, 2,9–5,8 %; P < 0,0001) por cada 12 meses de lactancia y en un 7,0 % (IC 95 %, 5,0–9,0 %; P < 0,0001) por cada parto.

Actividad física

En muchos estudios, se ha observado un beneficio de la actividad física sobre el riesgo de cáncer de mama. En un estudio francés de 59 308 mujeres, con un promedio posmenopáusico de 8,5 años, se encontró que la actividad recreativa de más de 12 equivalentes metabólicos de la tarea (MET) h/sem. se relacionó con un menor riesgo de cáncer de mama invasivo (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,9; IC 95 %, 0,83–0,99).[9] En el Nurses Health Study que incluyó a 95 396 mujeres posmenopáusicas, se encontró que las mujeres con actividad física superior a 27 MET h/sem. (equivalente a 1 h/día de caminar a paso rápido) tenían una menor incidencia de cáncer de mama en comparación con aquellas con menos de 3 MET h/sem. (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,78–0,93; P < 0,001 de tendencia). No hubo diferencia en la relación entre la actividad física y el riesgo de cáncer de mama entre los cánceres positivos y negativos para receptores hormonales.[10] En 2 metanálisis, se informaron las mismas conclusiones. En un metanálisis, se incluyeron 38 ensayos prospectivos realizados entre 1987 y 2014. El RR del resumen fue de 0,88 (IC 95 %, 0,85–0,90); los resultados fueron similares para los cánceres positivos y negativos para receptores hormonales.[11] En otro metanálisis, se revisaron 139 estudios que incluían a 236 955 mujeres y 3963 controles. Las mujeres que realizaban actividad física presentaron una disminución significativa en el cáncer de mama (oportunidad relativa, 0,78; IC 95 %, 0,76–0,81), con una magnitud del efecto similar para las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas.[12]

Referencias:

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2. Pike MC, Krailo MD, Henderson BE, et al.: 'Hormonal' risk factors, 'breast tissue age' and the age-incidence of breast cancer. Nature 303 (5920): 767-70, 1983.
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4. Henderson BE, Pike MC, Ross RK, et al.: Epidemiology and risk factors. In: Bonadonna G, ed.: Breast Cancer: Diagnosis and Management. John Wiley & Sons, 1984, pp 15-33.
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7. Col: Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 360 (9328): 187-95, 2002.
8. Furberg H, Newman B, Moorman P, et al.: Lactation and breast cancer risk. Int J Epidemiol 28 (3): 396-402, 1999.
9. Fournier A, Dos Santos G, Guillas G, et al.: Recent recreational physical activity and breast cancer risk in postmenopausal women in the E3N cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 23 (9): 1893-902, 2014.
10. Eliassen AH, Hankinson SE, Rosner B, et al.: Physical activity and risk of breast cancer among postmenopausal women. Arch Intern Med 170 (19): 1758-64, 2010.
11. Pizot C, Boniol M, Mullie P, et al.: Physical activity, hormone replacement therapy and breast cancer risk: A meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer 52: 138-54, 2016.
12. Hardefeldt PJ, Penninkilampi R, Edirimanne S, et al.: Physical Activity and Weight Loss Reduce the Risk of Breast Cancer: A Meta-analysis of 139 Prospective and Retrospective Studies. Clin Breast Cancer 18 (4): e601-e612, 2018.

Intervenciones con evidencia suficiente de beneficio

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno

Tamoxifeno

El tamoxifeno se usa para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y para inhibir las recidivas locales y los cánceres de mama primarios nuevos después de la escisión quirúrgica de un cáncer de mama.[1] El tamoxifeno también mantiene la densidad ósea en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama.[2,3,4,5,6] Los efectos adversos incluyen sofocos, episodios tromboembólicos venosos y cáncer de endometrio.[7,8,9]

En el Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) se asignó al azar a 13 388 pacientes con un riesgo alto de cáncer de mama a recibir tratamiento con tamoxifeno o placebo.[10,11]El estudio se cerró antes de lo previsto debido a que la incidencia de cáncer de mama en el grupo de tamoxifeno era un 49 % más baja que la del grupo de control (85 vs. 154 casos de cáncer de mama invasivo y 31 vs.59 casos in situ a los 4 años). También, las mujeres tratadas con tamoxifeno presentaron menos fracturas (47 vs. 71), pero más cáncer de endometrio (33 vs. 14 casos) y episodios trombóticos (99 vs. 70), incluso embolias pulmonares (17 vs. 6).[11]

En una actualización de los resultados del BCPT tras 7 años de seguimiento, se confirmaron y ampliaron estos resultados.[12] Los beneficios y los riesgos del tamoxifeno no fueron significativamente diferentes a los del informe original, con un beneficio persistente de menos fracturas y un aumento persistente del riesgo de cáncer de endometrio, trombosis y cirugía de cataratas. No se observó ningún beneficio en la mortalidad general tras 7 años de seguimiento (riesgo relativo [RR], 1,10; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,85–1,43).

Se completaron otros 3 ensayos de tamoxifeno para la prevención primaria del cáncer de mama.[13,14,15]

• En un estudio del Reino Unido,[13] participaron 2471 mujeres con un aumento del riesgo de cáncer de mama debido a antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario. El riesgo de cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (positivo para ER) fue significativamente más bajo en el grupo de tamoxifeno (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,61; IC 95 %, 0,43–0,86), un efecto que se observó en su mayoría durante el período postratamiento. En general, el tamoxifeno se relacionó con una disminución del riesgo de cáncer de mama a los 13 años (CRI, 0,78; IC 95 %, 0,58–1,04) pero no a los 6 años (RR, 1,06).[16]
• En un estudio italiano [14] participaron 5408 mujeres que se sometieron a histerectomía y que se caracterizaron como de riesgo bajo a normal. Al cabo de casi 4 años de seguimiento, no se observó ningún efecto protector del tamoxifeno. Mediante un seguimiento más prolongado y el análisis de los subgrupos en este ensayo, se determinó un efecto protector del tamoxifeno entre las mujeres con riesgo alto de cáncer de mama positivo para receptores hormonales (RR, 0,24; IC 95 %, 0,10–0,59) y entre las mujeres que recibían TH durante el ensayo (RR, 0,43; IC 95 %, 0,20–0,95).[17,18]
• En el International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I) se asignó al azar a 7152 mujeres de entre 35 y 70 años con un aumento del riesgo de cáncer de mama, a recibir tamoxifeno (20 mg/día) o placebo durante 5 años.[15] Al cabo de una mediana de seguimiento de 50 meses, menos mujeres tratadas con tamoxifeno presentaron cáncer de mama invasivo o in situ (tasa absoluta, 4,6 vs. 6,75 por cada 1000 años-mujer; reducción del riesgo, 32 %; IC 95 %, 8–50 %). La reducción del RR de cáncer de mama invasivo positivo para ER fue del 31 %; no hubo reducción en los cánceres negativos para el receptor de estrógeno (negativos para ER). El aumento no significativo de mortalidad por todas las causas en el grupo de tamoxifeno (25 vs. 11; P = 0,028) se atribuyó al azar. El efecto beneficioso del tamoxifeno en el cáncer de mama persistió más allá del tratamiento activo; 46 meses después del tratamiento de 5 años, menos mujeres del grupo de tamoxifeno presentaron cáncer de mama (142 vs. 195 casos; RR, 0,73, IC 95 %, 0,58–0,91).[19]

En un metanálisis de estos ensayos de prevención primaria con tamoxifeno, se observó una reducción del 38 % en la incidencia del cáncer de mama sin heterogeneidad estadísticamente significativa.[9] Las tasas de incidencia de los tumores positivos para ER se redujeron en un 48 %. Las tasas de cáncer de endometrio aumentaron (RR consensuado, 2,4; IC 95 %, 1,5–4,0), al igual que los episodios tromboembólicos venosos (RR, 1,9; IC 95 %, 1,4–2,6). Ninguno de estos ensayos primarios de prevención se diseñó para detectar las diferencias en la mortalidad por cáncer de mama.

En la Cochrane Database of Systematic Reviews se encontró que el tamoxifeno administrado en dosis estándar de 20 mg/día durante 5 años es eficaz para disminuir la incidencia de cáncer de mama, pero el aumento del riesgo de toxicidad ha limitado su uso generalizado.[20] Este hallazgo justifica nuevas investigaciones porque no se han estudiado las implicaciones clínicas del uso de dosis más bajas, ya sea en la prevención del cáncer o en la mejora de la mortalidad.

Las mujeres con antecedentes de carcinoma ductal in situ (CDIS) tienen un aumento del riesgo de cáncer de mama contralateral. En el ensayo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-24, se abordó el tratamiento de estas pacientes. Las participantes se asignaron al azar para someterse a lumpectomía y radioterapia, con tamoxifeno adyuvante o sin este. A los 6 años, las mujeres tratadas con tamoxifeno presentaron menos cánceres de mama invasivos e in situ (8,2 vs. 13,4 %; RR, 0,63; IC 95 %, 0,47–0,83). El riesgo de cáncer de mama contralateral también fue más bajo en las mujeres tratadas con tamoxifeno (RR, 0,49; IC 95 %, 0,26–0,87).[21]

Dosis bajas de tamoxifeno

En los ensayos clínicos que se mencionaron antes, se evaluó el uso de tamoxifeno en dosis de 20 mg por día durante 5 años. Debido a la toxicidad relacionada con el tamoxifeno y las tasas bajas de cumplimiento, en varios estudios recientes se analizaron los efectos del tamoxifeno en dosis bajas. En un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, con doble enmascaramiento, los investigadores del Karolinska Institutet encontraron que una dosis inferior de 2,5 mg tenía un efecto similar a la dosis de 20 mg en la reducción de la densidad mamaria. Este efecto fue más marcado en mujeres premenopáusicas. Además, los síntomas vasomotores disminuyeron cuando se redujo la dosis de tamoxifeno. Los autores plantearon que la disminución de la densidad mamográfica quizás sea un sustituto de la respuesta al tratamiento con tamoxifeno, y que es posible que el cumplimiento mejore ya que los síntomas son menos graves.[22]

En el estudio aleatorizado, controlado con placebo, con enmascaramiento doble TAM-01 se analizó el uso de dosis bajas (5 mg) de tamoxifeno como estrategia para prevenir el cáncer de mama invasivo.[23] En el estudio participaron 500 mujeres de 75 años o menos con neoplasia intraepitelial mamaria sensible a hormonas (67 %) o sensibilidad desconocida, que incluyó hiperplasia ductal atípica, carcinoma lobulillar in situ y CDIS (69 %); el 60% de las mujeres eran posmenopáusicas. Los pacientes del grupo de tratamiento recibieron 5 mg de tamoxifeno por día durante 3 años. El 45 % de los pacientes con CDIS recibió radioterapia. Se informaron los siguientes resultados:

• Al cabo de una mediana de seguimiento de 9,7 años, se presentaron 25 casos de cáncer de mama en el grupo de tamoxifeno (41 cánceres invasivos) y 41 en el grupo de placebo (59 cánceres invasivos) (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,35–0,95; prueba del orden logarítmico P = 0,03).
• Entre los cánceres de mama contralaterales, hubo 6 eventos en el grupo de tamoxifeno y 16 en el grupo de placebo (CRI, 0,36; IC 95 %, 0,14–0,92; P = 0,025). Durante los 3 años del periodo de tratamiento, hubo 12 efectos adversos graves con el tamoxifeno y 16 con el placebo. Se presentó una trombosis venosa profunda y un cáncer de endometrio en estadio I con el tratamiento de tamoxifeno y una embolia pulmonar con el placebo. Una limitación del estudio es el tamaño pequeño de la muestra.
• En análisis a posteriori de subgrupos se indicaron posibles diferencias importantes en los efectos que produce el estado menopáusico. El estudio tampoco tuvo el poder estadístico suficiente para evaluar las diferencias en el efecto de la enfermedad mamaria con CDIS versus sin CDIS. Sin embargo, sobre todo en los Estados Unidos, el CDIS se suele abordar de manera diferente a la atipia.

Raloxifeno

El clorhidrato de raloxifeno (Evista) es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (MSRE) que tiene efectos antiestrogénicos en la mama, y efectos estrogénicos en los huesos, el metabolismo de los lípidos y la coagulación de la sangre. A diferencia del tamoxifeno, tiene efectos antiestrogénicos en el endometrio.[24] En el ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE), se evaluó a 7705 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis en 180 centros clínicos de los Estados Unidos, entre 1994 y 1998. Se redujeron las fracturas vertebrales. El efecto en la incidencia del cáncer de mama fue un criterio secundario de valoración. Al cabo de una mediana de seguimiento de 47 meses, el riesgo de cáncer de mama invasivo disminuyó en las mujeres tratadas con raloxifeno (RR, 0,25; IC 95 %, 0,17–0,45).[25] Al igual que el tamoxifeno, el raloxifeno redujo el riesgo de cáncer de mama positivo para ER pero no el del cáncer de mama negativo para ER y se relacionó con un exceso de riesgo de sofocos y eventos tromboembólicos. No se observó un exceso de riesgo de cáncer o hiperplasia de endometrio.[26]

El ensayo Continuing Outcomes Relevant to Evista (CORE) fue una extensión del ensayo MORE, en el que se estudió a alrededor del 80 % de las participantes del MORE en sus grupos asignados al azar por 4 años adicionales. Si bien hubo una mediana de intervalo de 10 meses entre los 2 estudios y solo cerca del 55 % de las mujeres continuaron tomando los medicamentos asignados, el grupo de raloxifeno siguió presentando una incidencia más baja de cáncer de mama invasivo positivo para ER. La reducción general del cáncer de mama invasivo durante los 8 años del MORE y el CORE fue del 66 % (CRI, 0,34; IC 95 %, 0,22–0,50); la reducción del cáncer de mama invasivo positivo para ER fue del 76 % (CRI, 0,24; IC 95 %, 0,15–0,40).[27]

El Raloxifene Use for the Heart fue un ensayo aleatorizado controlado con placebo que se llevó a cabo para evaluar los efectos del raloxifeno en la incidencia de episodios coronarios y cáncer de mama invasivo. El raloxifeno, de manera similar a lo observado en los estudios MORE y CORE, redujo el riesgo de cáncer de mama invasivo (CRI, 0,56; IC 95 %, 0,38–0,83).[28]

En el Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) (NSABP P-2), se comparó el tamoxifeno con el raloxifeno en 19 747 mujeres de riesgo alto que se observaron durante una media de seguimiento de 3,9 años. La incidencia de cáncer de mama invasivo fue casi la misma con ambos fármacos, pero hubo menos cánceres no invasivos en el grupo de tamoxifeno. Los efectos adversos como el cáncer de útero, los episodios tromboembólicos venosos y las cataratas fueron más comunes en las mujeres tratadas con tamoxifeno; no hubo diferencia en los episodios de cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular o fractura.[29] Los síntomas relacionados con el tratamiento como la dispareunia, los problemas osteomusculares y el aumento de peso se presentaron con menor frecuencia en las mujeres tratadas con tamoxifeno, mientras que las crisis vasomotoras, los síntomas de control vesical, los síntomas ginecológicos y los calambres en las piernas se presentaron con menor frecuencia en quienes recibieron raloxifeno.[30]

Cuadro 2. Incidencia de resultados por 1000 mujeres

​	Tamoxifeno	Raloxifeno	RR, IC 95 %
IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; TEV = tromboembolia venosa
Cáncer de mama invasivo	4,3	4,41	1,02, 0,82–1,28
Cáncer de mama no invasivo	1,51	2,11	1,4, 0,98–2,00
Cáncer de útero	2,0	1,25	0,62, 0,35–1,08
TEV	3,8	2,6	0,7, 0,68–0,99
Cataratas	12,3	9,72	0,79, 0,68–0,92
Incidencia de síntomas (escala de 0 a 4)
Favorece al tamoxifeno
Dispareunia	0,68	0,78	P< 0,001
Problemas osteomusculares	1,10	1,15	P = 0,002
Aumento de peso	0,76	0,82	P< 0,001
Favorece al raloxifeno
Síntomas vasomotores	0,96	0,85	P< 0,001
Síntomas de control vesical	0,88	0,73	P< 0,001
Calambres en las piernas	1,10	0,91	P< 0,001
Problemas ginecológicos	0,29	0,19	P< 0,001

Inhibidores o inactivadores de la aromatasa

Es posible, que otra clase de fármacos que se usan para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama sensible a las hormonas, también prevengan el cáncer de mama. Estos fármacos interfieren con la aromatasa, la enzima suprarrenal que permite la producción de estrógeno en las mujeres posmenopáusicas. El anastrozol y el letrozol inhiben la actividad de la aromatasa, mientras que el exemestano inactiva la enzima. Los efectos secundarios de los 3 fármacos son fatiga, artralgia, mialgia, reducción de la densidad mineral ósea y aumento de la tasa de fracturas.

Como se observó en los siguientes estudios, las mujeres con diagnóstico previo de cáncer de mama tienen un riesgo más bajo de recidiva y de nuevos cánceres de mama cuando se tratan con inhibidores de la aromatasa:

1. En el ensayo Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination, se comparó el anastrozol con el tamoxifeno como terapia adyuvante para el cáncer de mama primario, la tasa de recidiva locorregional y a distancia fue más baja con el anastrozol cuando se comparó con el tamoxifeno (7,1 vs.8,5 %) pero más alta con la combinación (9,1 %).[31] El anastrozol también fue más eficaz para reducir la incidencia del cáncer de mama contralateral nuevo (0,4 vs. 1,1 vs. 0,9 %).
2. En otro ensayo, se asignó al azar a 5187 mujeres que habían recibido tamoxifeno adyuvante durante 5 años a recibir letrozol o un placebo.[32] Después de una mediana de seguimiento de 2,5 años, el estudio se terminó debido a que se habían alcanzado los criterios de valoración de la eficacia definidos previamente. Las pacientes tratadas con letrozol tuvieron una incidencia más baja de recidivas de cáncer locorregionales y a distancia, y también presentaron una incidencia más baja de cáncer de mama contralateral nuevo (14 vs. 26).
3. En otro ensayo controlado con placebo de 1918 mujeres con cáncer de mama, se examinó el efecto de la extensión del tratamiento con letrozol durante 5 años adicionales en mujeres que habían recibido tamoxifeno adyuvante seguido de 5 años de letrozol.[33] Al cabo de una mediana de seguimiento de 6,3 años desde el ingreso al estudio, el grupo de letrozol adicional tuvo una mejor tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años del 95 % (IC 95 %, 93–96 %) en comparación con el 91 % (IC 95 %, 89–93 %) en el grupo de control (CRI, 0,66), pero no hubo diferencias en la supervivencia general. La diferencia en los diagnósticos de cáncer de mama contralateral nuevo fue estadísticamente significativa: Un 21 % (IC 95 %, 10–32 %) para el grupo con letrozol adicional en comparación con un 49 % (32–67 %) para el grupo de control (CRI, 0,42). Las mujeres tratadas con letrozol tuvieron un aumento del riesgo de dolor óseo (18 vs. 14 %), fractura ósea (14 vs. 9 %) y osteoporosis de nuevo inicio (11 vs. 6 %).
4. En un ensayo, se asignaron al azar 4742 mujeres que habían recibido tamoxifeno adyuvante durante 2 años a continuar con el tamoxifeno o cambiar a exemestano.[34] Al cabo de una mediana de seguimiento de 2,4 años, el grupo de exemestano presentó una disminución del riesgo de recidiva local o metastásica y una disminución en la incidencia de cáncer de mama contralateral nuevo (9 vs. 20).

También se observó que los inhibidores o inactivadores de la aromatasa previenen el cáncer de mama en mujeres con aumento de riesgo, como se advirtió en los siguientes estudios:

1. En un ECA de prevención primaria de cáncer de mama, se comparó el exemestano con un placebo en 4560 mujeres que presentaban por lo menos un factor de riesgo (edad >60 años, riesgo de Gail a 5 años >1,66 % o antecedentes de CDIS con mastectomía). Al cabo de una mediana de seguimiento de 35 meses, el cáncer de mama invasivo se diagnosticó con menos frecuencia en el grupo de exemestano (11 vs. 32; CRI, 0,35; IC 95 %, 0,18–0,70; número que es necesario tratar, cerca de 100 durante 35 meses). En comparación con el grupo de placebo, las mujeres tratadas con exemestano tuvieron más sofocos (aumento del 8 %) y fatiga (aumento del 2 %), pero no hubo diferencia en las fracturas o episodios cardiovasculares.[35]
2. En el International Breast Cancer Intervention Study II (IBIS-II), se asignó al azar a 3864 mujeres posmenopáusicas con un aumento de riesgo de presentar cáncer de mama a recibir anastrozol diario (1 mg) o un placebo durante 5 años.[36] Al cabo de una mediana de seguimiento de 5 años, se presentaron menos cánceres de mama (invasivos y CDIS) en el grupo tratado con anastrozol que en el grupo de placebo (CRI, 0,47; IC 95 %: 0,32–0,68). Se redujo el riesgo de cáncer de mama positivo para receptores hormonales, pero no el de cáncer de mama negativo para receptores hormonales. En el seguimiento adicional, de hasta una mediana de 131 meses, se observó un beneficio continuado para las mujeres que recibieron anastrozol, estas tuvieron una disminución del 49 % en el cáncer de mama (CRI, 0,51; IC 95 %, 0,39–0,66). No se observaron diferencias en la mortalidad por cáncer de mama.[37] Las mujeres tratadas con anastrozol fueron más propensas a presentar síntomas osteomusculares, como artralgias (51 vs. 46 %), rigidez articular (7 vs. 5 %), síndrome del túnel carpiano (3 vs. 2 %); así como hipertensión (5 vs. 3 %), síntomas vasomotores (57 vs. 49 %) y ojos secos (4 vs. 2 %), que aquellas que recibieron placebo.

Mastectomía profiláctica

En un estudio de cohortes retrospectivo, se evaluó la repercusión de la mastectomía profiláctica bilateral en la incidencia de cáncer de mama entre las mujeres con riesgo alto y moderado, a partir de los antecedentes familiares.[38] No se conocía el estado de la mutación en BRCA. Se realizó una mastectomía subcutánea en lugar de una total en el 90 % de estas mujeres. Al cabo de una mediana de seguimiento posquirúrgico de 14 años, la reducción del riesgo en las 425 mujeres de riesgo moderado fue del 89 % y en las 214 mujeres de riesgo alto, fue del 90 % al 94 %, según el método utilizado para calcular las tasas previstas de cáncer de mama. La reducción del riesgo de muerte por cáncer de mama fue del 100 % en las mujeres con riesgo moderado y del 81 % en las mujeres de riesgo alto. Debido a que en este estudio se usaron los antecedentes familiares como un indicador de riesgo, en lugar de pruebas genéticas, es posible que se sobrestimara el riesgo de cáncer de mama.

La mastectomía profiláctica contralateral (MPC) hace referencia a la extirpación quirúrgica de la mama opuesta que no está afectada en mujeres que presentan cáncer de mama unilateral. Por lo tanto, las mujeres que se someten a MPC por lo general se someten a mastectomía bilateral para el tratamiento de cáncer de mama unilateral, y se notificó que la tasa de este procedimiento en las mujeres con enfermedad unilateral (DCIS y cáncer de mama invasivo en estadio temprano) aumentó del 1,9 % en 1998 al 11,2 % en 2011, según información de la U.S. National Cancer Data Base.[39]

En algunos estudios observacionales, se indicó que la MPC se relaciona con una disminución de la mortalidad por cáncer de mama, pero estos resultados por lo general se atribuyen a un sesgo de selección. Hasta ahora, no hay evidencia de alta calidad que indique que la CPM mejore la supervivencia general. Sin embargo, algunas mujeres con cáncer de mama unilateral, que tienen un riesgo alto de presentar cáncer de mama contralateral, podrían elegir de manera razonable someterse a una MPC para reducir el riesgo de un nuevo cáncer primario en la mama opuesta.[40]

Ooforectomía profiláctica

La ablación ovárica y la ooforectomía se relacionan con una reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres con riesgo promedio y en aquellas con aumento del riesgo debido a irradiación torácica. Para obtener más información, consultar la sección Estrógeno endógeno. En los estudios observacionales de mujeres con riesgo alto de cáncer de mama debido a mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, se observó que la ooforectomía profiláctica para prevenir el cáncer de ovario también se relacionó con una disminución del 50 % en la incidencia del cáncer de mama.[41,42,43] Sin embargo, en estos estudios hay confusión por el sesgo de selección, las relaciones familiares entre las pacientes y los controles, las indicaciones de la ooforectomía y la información insuficiente sobre la administración de hormonas. Los resultados de un estudio prospectivo de cohortes fueron similares, con una mayor reducción del riesgo de cáncer de mama en las portadoras de mutaciones en BRCA2 que en aquellas con mutaciones en BRCA1.[44]

Referencias:

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Factores e intervenciones sin evidencia suficiente de relación

Anticonceptivos hormonales

Los anticonceptivos orales se relacionaron con un aumento leve del riesgo de cáncer de mama en las consumidoras actuales, pero este riesgo disminuye con el tiempo.[1] En un estudio de casos y controles bien realizado, no se observó una relación entre el riesgo de cáncer de mama y el consumo de anticonceptivos orales ya sea que se hayan usado alguna vez, la duración del uso o si se usaron de forma reciente.[2]

En otro estudio de casos y controles, no se encontró un aumento del riesgo de cáncer de mama relacionado con el consumo de anticonceptivos inyectables o implantables de progestina sola en mujeres de 35 a 64 años.[3]

En un estudio prospectivo de cohortes nacional en Dinamarca, se observó que las mujeres que usan anticonceptivos hormonales o los usaron de forma reciente tienen un riesgo más alto de cáncer de mama que las mujeres que nunca usaron anticonceptivos hormonales. Además, el riesgo de cáncer de mama aumentó con el uso prolongado de anticonceptivos hormonales. Sin embargo, en términos absolutos, el efecto de los anticonceptivos orales en el riesgo de cáncer de mama fue muy bajo; se prevé alrededor de 1 caso adicional de cáncer de mama por cada 7690 mujeres que usan anticonceptivos hormonales durante 1 año.[4]

Factores ambientales

Se ha propuesto que todas las exposiciones ocupacionales, ambientales o químicas son causas de cáncer de mama. En metanálisis que describen hasta 134 sustancias químicas ambientales, sus fuentes y los biomarcadores de exposición, se indicó que es posible que algunas de estas se relacionen con el cáncer.[5,6] Los datos epidemiológicos y de animales resumidos por la National Academy of Medicine [7] y el Interagency Breast Cancer and Environmental Research Coordinating Committee [8] para una amplia gama de metales, sustancias químicas y productos de consumo indicaron el posible vínculo biológico entre el cáncer de mama y los factores ambientales. Sin embargo, los datos fueron en gran medida no concluyentes en cuanto a la existencia de una relación definitiva entre exposiciones específicas y el aumento del riesgo de cáncer de mama, sobre todo en grados aplicables a la población general.

Está claro que se plantean desafíos importantes a la hora de determinar si las exposiciones ambientales específicas influyen en el riesgo de cáncer de mama en los seres humanos. Las personas, a lo largo de la vida, están expuestas a una combinación de factores ambientales variable y difícil de cuantificar. Además, el cáncer puede tardar décadas en presentarse después una posible exposición, lo que dificulta la fidelidad del recuerdo. Por lo tanto, no es fácil determinar los efectos de una sustancia individual sobre el riesgo de cáncer de mama. Dado que hay que tener en cuenta tantos factores, cualquiera de las relaciones observadas se puede malinterpretar con facilidad por problemas analíticos de multiplicidades, dificultades en la cuantificación, y sesgos de memoria y publicación.[9,10] Además, a pesar de que se determine que una exposición ambiental específica tiene la capacidad de ser perjudicial como se observa en un modelo animal u otros estudios toxicológicos que utilizan exposiciones en dosis altas, esto no significa necesariamente que la sustancia, bajo condiciones en las que la población general está expuesta, acarree resultados adversos para la salud. El riesgo definitivo para la salud de las personas depende no solo de la posible toxicidad intrínseca de la sustancia, sino de la dosis o la cantidad a la que la población está expuesta y el momento o la duración de la exposición. En general, los estudios disponibles en seres humanos que evalúan las posibles relaciones entre el cáncer de mama y exposiciones ambientales específicas no son concluyentes.

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Factores e intervenciones con evidencia suficiente de ausencia de relación o poca relación

Aborto inducido

Se propuso que el aborto inducido es un factor de riesgo del cáncer de mama. Los hallazgos de estudios observacionales han variado; en algunos estudios, se observó una relación, pero en otros no. Los estudios observacionales en los que se sustenta este vínculo fueron menos rigurosos y quizás sesgados debido a los diferentes recuerdos que tienen las mujeres de un tema sensible desde el punto de vista social.[1,2,3,4] Por ejemplo, el efecto del sesgo de recuerdo o notificación se demostró en un estudio en el que se compararon regiones geográficas con actitudes sociales diferentes con respecto al aborto inducido.[5] El Committee on Gynecologic Practice of the American College of Obstetricians and Gynecologists concluyó que "en los estudios recientes más estrictos se demostró que no hay una relación de causalidad entre el aborto inducido y el aumento posterior del riesgo de cáncer de mama".[6] En los estudios con recolección prospectiva de datos sobre el aborto inducido, que evitan el sesgo de recuerdo, en general se observó que no había ningún vínculo con la presentación posterior de un cáncer de mama.[7,8,9,10,11,12]

Alimentación

Hay pocos datos que indiquen que las modificaciones de cualquier tipo en la alimentación afecten la incidencia de cáncer de mama.

Hay muy pocos ensayos aleatorizados con seres humanos en los que se compare la incidencia de cáncer con diferentes tipos de alimentación. La mayoría de los estudios son observacionales—incluso análisis a posteriori de ensayos aleatorizados— y están sujetos a sesgos que pueden ser tan amplios que dificulten la interpretación de la observación. En particular, los valores de P y los intervalos de confianza (IC) no tienen la misma interpretación que cuando se calculan para el criterio primario de valoración en un ensayo aleatorizado.

En un resumen de estudios ecológicos publicado antes de 1975, se observó una correlación positiva entre las tasas internacionales de mortalidad por cáncer de mama ajustadas por edad y el cálculo per cápita de consumo de grasas alimenticias.[13] Los resultados de los estudios de casos y controles fueron contradictorios. Después de 20 años, en un análisis conjunto de los resultados de 7 estudios de cohortes, no se encontró ninguna relación entre el consumo total de grasas alimenticias y el riesgo de cáncer de mama.[14]

Se llevó a cabo un estudio controlado aleatorizado sobre una modificación alimentaria con 48 835 mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años que también participaron en el Women's Health Initiative. La intervención fomentó la meta de reducir el consumo total de grasa en un 20 % y aumentar en forma simultánea el consumo de verduras, frutas y granos. El grupo de intervención redujo el consumo de grasas en aproximadamente un 10 % durante más de 8,1 años de seguimiento, lo que disminuyó las concentraciones de estradiol y gammatocoferol, pero no se tradujo en una pérdida de peso constante. La incidencia del cáncer de mama invasivo fue inferior, en términos numéricos pero no estadísticos, en el grupo de intervención; el cociente de riesgos instantáneos (CRI) fue de 0,91 (IC 95 %, 0,83–1,01).[15] No hubo ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas, la mortalidad general ni la incidencia de episodios cardiovasculares.[16]

Con respecto a la ingesta de frutas y verduras, en un análisis conjunto de 8 estudios de cohortes en los que se incluyó a más de 350 000 mujeres con 7377 casos de cáncer de mama nuevos, se observó poca o ninguna relación según distintos modelos estadísticos.[17]

En el Women's Healthy Eating and Living Randomized Trial,[18] se examinó el efecto de la alimentación en la incidencia de nuevos cánceres de mama primarios en mujeres quienes habían recibido un diagnóstico de cáncer de mama en el pasado. Se inscribieron más de 3000 mujeres y se asignaron al azar a un régimen intensivo con mayor ingesta de frutas, verduras y fibra, y menor ingesta de grasas, o a un grupo de comparación que recibió material impreso sobre las pautas alimentarias de "cinco al día". Al cabo de una mediana de seguimiento de 7,3 años, no hubo reducción del número de nuevos cánceres primarios, ni diferencias en la supervivencia sin enfermedad ni en la supervivencia general.

En un ensayo aleatorizado realizado en España,[19] las participantes con riesgo cardiovascular alto se asignaron a 1 de 3 dietas: una dieta mediterránea complementada con aceite de oliva extra virgen, una dieta mediterránea complementada con una mezcla de frutos secos o a una dieta mediterránea de control (con orientación para reducir la ingesta grasa). Los investigadores notificaron una reducción estadísticamente significativa de episodios cardiovasculares graves, que fue el criterio primario de valoración del ensayo.[20] Los investigadores también abordaron otros criterios primarios de valoración, incluso la incidencia de cáncer de mama, aunque no se especificó cuántos se examinaron. A partir de solo 35 casos de cáncer de mama invasivo (en comparación con 288 episodios cardiovasculares graves), las tasas respectivas de cáncer de mama fueron 8 de 1476 (0,54 %); 10 de 1285 (0,78 %) y 17 de 1391 (1,22 %) con seguimientos promedio de 4,8, 4,3 y 4,2 años, respectivamente. Las circunstancias en las que se realizó el estudio hacen difícil determinar la significación estadística de estas diferencias.

Vitaminas

En ensayos clínicos se analizó la posible función de micronutrientes específicos en la reducción del riesgo de cáncer de mama, con la enfermedad cardiovascular y el cáncer como desenlaces. En el Women's Health Study, un ensayo aleatorizado con 39 876 mujeres, no se identificó diferencia en la incidencia de cáncer de mama a 2 años entre las mujeres que recibieron betacaroteno o placebo.[21] En este mismo estudio, no se observó ningún efecto general en el cáncer en las mujeres que tomaban 600 UI de vitamina E en días alternos.[22] En el Women's Antioxidant Cardiovascular Study, se examinó a 8171 mujeres para determinar la incidencia general de cáncer, así como la incidencia de cáncer de mama invasivo, y no se encontró ningún efecto para la vitamina C, la vitamina E o el betacaroteno.[23] Después de 2 años, un subconjunto de 5442 mujeres se asignó al azar a recibir 1,5 mg de ácido fólico, 50 mg de vitamina B6 y 1 mg de vitamina B12, o un placebo. Al cabo de 7,3 años, no hubo diferencia en la incidencia general de cáncer invasivo ni en la de cáncer de mama invasivo.[24]

La fenretinida [25] es un análogo de la vitamina A. En estudios preclínicos, se observó que reduce la carcinogenia de la mama. En un ensayo italiano de fase III se comparó la eficacia de una intervención a 5 años con fenretinida versus la ausencia de tratamiento en 2972 mujeres, de entre 30 y 70 años, con cáncer de mama en estadio I extirpado quirúrgicamente o CDIS. Al cabo de una mediana de observación de 97 meses, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la presentación de cáncer de mama contralateral (P = 0,642), cáncer de mama ipsilateral (P = 0,177), incidencia de metástasis a distancia, neoplasias malignas fuera de la mama y mortalidad por todas las causas.[26]

Consumo de cigarrillos activo y pasivo

Durante más de 3 décadas se ha estudiado la función del consumo de cigarrillos como factor etiológico del cáncer de mama, y no se ha identificado una evidencia definida de esta relación.[27] A partir de mediados de la década de 1990, los estudios del consumo de cigarrillo y el cáncer de mama empezaron a considerar de forma seria la exposición pasiva al humo de tabaco.[27,28] En un metanálisis reciente se indica que no hay una relación general entre la exposición pasiva al humo del cigarrillo y el cáncer de mama, y que la metodología del estudio (determinación de la exposición tras el diagnóstico de cáncer de mama) quizás explique el vínculo aparente de riesgo que se ha observado en algunos estudios.[29]

Desodorantes o antitranspirantes axilares

A pesar de las publicaciones escritas por personas sin entrenamiento profesional en las que se advierte a las mujeres que usar desodorantes o antitranspirantes axilares causa cáncer de mama, no hay evidencia que respalde esta inquietud. En un estudio de entrevistas a 813 mujeres con cáncer de mama y 793 controles, no se encontró ninguna relación entre el riesgo de cáncer de mama y el uso de antitranspirantes, desodorantes o cuchillas de afeitar antes de aplicar estos productos.[30] Por el contrario, en un estudio de 437 sobrevivientes de cáncer de mama, se encontró que las mujeres que usaban antitranspirantes o desodorantes y que se afeitaban las axilas con mayor frecuencia recibieron el diagnóstico de cáncer a una edad significativamente más temprana. Es probable que estos hallazgos se expliquen por las diferencias en las hormonas endógenas en lugar del hecho de afeitarse las axilas y el uso de antitranspirantes o desodorantes. La menarquia precoz y una mayor cantidad de vello corporal se relacionan con concentraciones más altas de hormonas endógenas, un reconocido factor de riesgo de cáncer de mama.[31]

Estatinas

En 2 metanálisis bien realizados de ensayos aleatorizados y controlados (ECA) [32] y de ECA con estudios observacionales [33] no se encontró evidencia de que el uso de estatinas aumente o reduzca el riesgo de cáncer de mama.

Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos orales e intravenosos para el tratamiento de la hipercalcemia y la osteoporosis se han estudiado por un posible efecto beneficioso en la prevención del cáncer de mama. Los estudios observacionales iniciales indicaron que las mujeres que usaron estos fármacos por períodos de aproximadamente 1 a 4 años tuvieron una incidencia más baja de cáncer de mama.[34,35,36,37] Estas observaciones son confusas por el hecho de que las mujeres con osteoporosis tienen un riesgo más bajo de cáncer de mama que aquellas con densidad ósea normal. Se obtuvo evidencia adicional a partir de estudios en mujeres con diagnosticó de cáncer de mama; el uso de estos fármacos se relacionó con menos cánceres contralaterales nuevos.[38] Con este antecedente, se realizaron 2 ensayos grandes aleatorizados controlados con placebo. En el Fracture Intervention Trial (FIT), 6194 mujeres posmenopáusicas con osteopenia recibieron alendronato o un placebo y no se encontró diferencia en la incidencia de cáncer de mama a los 3,8 años; la incidencia de cáncer fue del 1,8 % y el 1,5 %, respectivamente (CRI, 1,24; IC 95 %, 0,84–1,83). En el Health Outcomes and Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trial (HORIZON-PRT), se examinó a 7580 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis que recibieron zoledronato intravenoso o un placebo, y no se encontró diferencia en la incidencia de cáncer de mama al cabo de 2,8 años; la incidencia fue del 0,8 % y el 0,9 %, respectivamente (CRI, 1,15; IC 95 %, 0,7–1,89).[39]

Trabajo en turnos nocturnos

A partir de la evidencia obtenida en estudios con animales, el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) de la Organización Mundial de la Salud clasificó el trabajo por turnos que altera el ritmo circadiano como posible carcinógeno de la mama.[40] En 2013, en un metanálisis de 15 estudios epidemiológicos, solo se encontró una evidencia deficiente de aumento en la incidencia de cáncer de mama en mujeres que alguna vez trabajaron en turnos nocturnos.[41] En 2016, los resultados de 3 estudios prospectivos recientes del Reino Unido, con participación de casi 800 000 mujeres, se combinaron con los resultados de 7 estudios prospectivos adicionales y se observó que no hay evidencia de una relación entre la incidencia de cáncer de mama y el trabajo en turnos nocturnos. En especial, los intervalos de confianza del cociente de tasas de incidencia fueron estrechos, incluso para 20 años o más de trabajo en turnos nocturnos (cociente de tasas, 1,01; IC 95 %, 0,93–1,10). A partir de estos resultados se descarta una relación moderada entre la incidencia de cáncer de mama y una duración prolongada del trabajo en turnos nocturnos.[42]

El Generations Study del Reino Unido comenzó en 2003 para abordar los factores de riesgo y las causas del cáncer de mama. Se estableció una cohorte prospectiva de 105 000 mujeres y, mediante un cuestionario, se obtuvo información sobre la intensidad de iluminación en los dormitorios durante la noche en el momento de la inscripción y a los 20 años de edad. Los investigadores realizaron un seguimiento de las mujeres durante un promedio de 6,1 años y observaron 1775 cánceres de mama. Luego del ajuste por posibles variables de confusión, incluso trabajo en turnos nocturnos, no se encontró evidencia de que la intensidad de iluminación en el dormitorio durante la noche estuviera relacionada con un riesgo de cáncer de mama. El CRI de incidencia de cáncer de mama fue de 1,01 (IC 95 %, 0,88–1,15) en el análisis según la intensidad de iluminación entre la más alta y la más baja.[43]

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Actualizaciones más recientes a este resumen (03 / 21 / 2024)

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PDQ® sobre los exámenes de detección y la prevención. PDQ Prevención del cáncer de seno (mama). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/pro/prevencion-seno-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-03-21