Tratamiento de la leucemia mielógena crónica (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre la leucemia mielógena crónica

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por leucemia mielógena crónica (LMC) en los Estados Unidos en 2024:[1]

• Casos nuevos: 9280.
• Defunciones: 1280.

La LMC, también llamada leucemia mieloide crónica, forma parte de un grupo de enfermedades llamadas trastornos mieloproliferativos. Otras entidades relacionadas con la LMC son las siguientes:

• Policitemia vera.
• Mielofibrosis.
• Trombocitemia esencial.

Para obtener más información, consultar Tratamiento de las neoplasias mieloproliferativas crónicas.

Características genéticas y moleculares

La LMC se identifica por la presencia de demasiados mieloblastos en la sangre y la médula ósea, y la enfermedad empeora a medida que aumenta el número de mieloblastos.

Este tipo de leucemia es un trastorno clonal de diagnóstico sencillo porque las células leucémicas de más del 95 % de los pacientes exhiben una anomalía citogenética distintiva, el cromosoma Filadelfia (Ph).[2]

El cromosoma Filadelfia es el resultado de una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, y es identificable en todos los precursores hematopoyéticos.[3] Esta translocación produce la transferencia del oncogén ABL en el cromosoma 9 a un área del cromosoma 22 denominada región de ruptura (dentro del gen BCR).[3] Esto, a su vez, produce un gen de fusión BCR::ABL a partir del que se elabora una proteína tirosina–cinasa anormal que causa la mielopoyesis desordenada propia de la LMC. La translocación 9;22 se detecta en sangre periférica mediante análisis molecular.

Cuadro clínico inicial

Aunque la LMC puede ser asintomática, la esplenomegalia es el hallazgo más frecuente durante el examen físico en el momento del diagnóstico.[4] En ocasiones, el bazo es enorme, ocupa la mayor parte del abdomen, causa dolor o sensación de saciedad y puede llegar a producir un problema clínico importante; en otras ocasiones, el bazo está solo un poco agrandado. El bazo no se puede palpar ni se observa un aumento de tamaño en la tomografía computarizada (TC) de cerca del 10 % de los pacientes.

Otros síntomas que presentan algunos pacientes son los siguientes:

• Fatiga.
• Pérdida de peso inexplicable.
• Sudores nocturnos excesivos.
• Fiebre.

La transición entre las fases crónica, acelerada y blástica a veces ocurre de manera gradual durante 1 año o más, pero otras veces es abrupta (crisis blástica). Los pacientes con LMC en fase acelerada muestran signos de progresión sin cumplir los criterios de crisis blástica (leucemia aguda). Los signos y síntomas que indican un cambio de la LMC a la fase acelerada son los siguientes:

• Esplenomegalia progresiva.
• Aumento de leucocitosis o trombocitosis.
• Anemia progresiva.

Los signos y síntomas que indican un cambio a una crisis blástica, además de los síntomas de la LMC en fase acelerada, son los siguientes:

• Trombocitopenia.
• Esplenomegalia o hepatomegalia crecientes y dolorosas.
• Fiebre.
• Dolor óseo.
• Aparición de lesiones osteolíticas.

En la fase acelerada, las células diferenciadas persisten, aunque a menudo exhiben anomalías morfológicas en aumento. El paciente presenta empeoramiento de la anemia, la trombocitopenia y la fibrosis medular.[4]

Factores de riesgo

Los factores de riesgo de la LMC son los siguientes:

• Edad más avanzada.
• Exposición a dosis altas de radiación ionizante.

Evaluación diagnóstica

Además de la historia clínica y el examen físico, la evaluación diagnóstica inicial incluye los siguientes procedimientos:

• Recuento sanguíneo completo con diferencial.
• Estudios bioquímicos de la sangre.
• Aspiración de la médula ósea y biopsia. En las presentaciones clínicas típicas de la LMC, la utilidad de la aspiración de médula ósea y la biopsia para todos los pacientes con diagnóstico reciente es cuestionable fuera del contexto de un ensayo clínico. Las pruebas de médula ósea son apropiadas para pacientes con signos clínicos de fase acelerada o crisis blástica (fiebre, esplenomegalia o >20 % de blastocitos en la sangre periférica).[5]
• Análisis citogenético.
• Hibridación fluorescente in situ (FISH). La prueba de FISH para detectar la translocación BCR::ABL se puede realizar con aspirado de médula ósea o en una muestra de sangre periférica en pacientes con LMC.[4]
• Reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR). En un subgrupo pequeño de pacientes, el reordenamiento BCR::ABL solo es detectable mediante RT-PCR, que es la técnica más sensible disponible en la actualidad. Los pacientes que muestran en la RT-PCR el gen de fusión BCR::ABL presentan un cuadro clínico y pronóstico idénticos a los pacientes con un cromosoma Filadelfia clásico. Sin embargo, los pacientes que no muestran la fusión BCR::ABL en la RT-PCR tienen una evolución clínica más parecida a los pacientes la leucemia mielomonocítica crónica, que es una entidad clínica distinta relacionada con un síndrome mielodisplásico.[6,7,8]
• Tomografía computarizada (TC).

Pronóstico y supervivencia

La mediana de edad de los pacientes con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia es de 67 años.[9] Con la llegada de los inhibidores de tirosina–cinasa (ITC) orales, se proyecta que la mediana de supervivencia se aproxime a la esperanza de vida normal para la mayoría de los pacientes.[10]

La LMC negativa para el cromosoma Filadelfia es una entidad poco definida que se distingue de manera menos clara de otros síndromes mieloproliferativos. Los pacientes con LMC negativa para el cromosoma Filadelfia por lo general tienen una respuesta más precaria al tratamiento y una supervivencia más corta que los pacientes positivos para el cromosoma Filadelfia.[11] Los pacientes negativos para el cromosoma Filadelfia, pero que tienen reordenamientos génicos BCR::ABL detectables mediante la técnica de Southern blot, presentan un pronóstico equivalente a los pacientes positivos para el cromosoma Filadelfia.[6,12]

Referencias:

1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2024. American Cancer Society, 2024. Available online. Last accessed January 17, 2024.
2. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol 95 (6): 691-709, 2020.
3. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV: The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 96 (10): 3343-56, 2000.
4. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol 87 (11): 1037-45, 2012.
5. Hidalgo-Lόpez JE, Kanagal-Shamanna R, Quesada AE, et al.: Bone marrow core biopsy in 508 consecutive patients with chronic myeloid leukemia: Assessment of potential value. Cancer 124 (19): 3849-3855, 2018.
6. Martiat P, Michaux JL, Rodhain J: Philadelphia-negative (Ph-) chronic myeloid leukemia (CML): comparison with Ph+ CML and chronic myelomonocytic leukemia. The Groupe Français de Cytogénétique Hématologique. Blood 78 (1): 205-11, 1991.
7. Oscier DG: Atypical chronic myeloid leukaemia, a distinct clinical entity related to the myelodysplastic syndrome? Br J Haematol 92 (3): 582-6, 1996.
8. Kurzrock R, Bueso-Ramos CE, Kantarjian H, et al.: BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol 19 (11): 2915-26, 2001.
9. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998.
10. Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al.: Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol 34 (24): 2851-7, 2016.
11. Onida F, Ball G, Kantarjian HM, et al.: Characteristics and outcome of patients with Philadelphia chromosome negative, bcr/abl negative chronic myelogenous leukemia. Cancer 95 (8): 1673-84, 2002.
12. Cortes JE, Talpaz M, Beran M, et al.: Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia with rearrangement of the breakpoint cluster region. Long-term follow-up results. Cancer 75 (2): 464-70, 1995.

Características histopatológicas y fases de la leucemia mielógena crónica

El examen histopatológico del aspirado de médula ósea de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) demuestra un cambio de la serie mieloide a formas inmaduras que aumentan en número a medida que los pacientes progresan a la fase blástica de la enfermedad. La médula es hipercelular y los recuentos diferenciales de médula ósea y sangre muestran una combinación de granulocitos maduros e inmaduros, como los que se encuentran en la médula ósea normal. A menudo aumenta el número de eosinófilos o basófilos y, a veces, se observa monocitosis. Muchas veces aumenta la cantidad de megacariocitos en la médula ósea y, a veces, hay fragmentos de núcleos megacariocíticos en la sangre, en especial cuando el recuento plaquetario es muy alto. El porcentaje de linfocitos se reduce tanto en la médula como en la sangre, en comparación con las muestras normales. La proporción mieloide:eritroide en la médula ósea suele ser muy elevada. La enzima fosfatasa alcalina leucocitaria está ausente, o se reduce de manera importante, en los neutrófilos de los pacientes con LMC.[1]

La mayoría de los pacientes no requieren examen de médula ósea. Sin embargo, se indican los análisis de la médula ósea en pacientes con fiebre, malestar general, esplenomegalia progresiva rápida y más de un 10 % de blastocitos circulantes. En los pacientes con LMC, se usan muestras de médula ósea para evaluar la celularidad, la fibrosis y las características citogenéticas. Las pruebas con reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) o hibridación fluorescente in situ (FISH) en aspirados de sangre o médula ósea sirven para demostrar la presencia de la translocación 9;22.[1]

Leucemia mielógena crónica en fase crónica

La LMC en fase crónica se caracteriza por los hallazgos de la médula ósea y las características citogenéticas que se enumeran a continuación, pero con menos de un 10 % de blastocitos y promielocitos en la sangre periférica y la médula ósea.[2] Los siguientes factores predicen una fase crónica más corta después del tratamiento con inhibidores de tirosina–cinasa.

• Edad avanzada.[3]
• Otras anomalías citogenéticas, además del cromosoma Filadelfia.[3,4]
• Proporción más alta de blastocitos en médula ósea o sangre periférica.[3]
• Anemia.[3]

Con estas características se han formulado análisis multivariantes para usar en modelos predictivos.[5,6,7]

La tasa de progresión desde la fase crónica hasta la crisis blástica es de un 5 % a un 10 % en los primeros 2 años y de un 20 % en los años siguientes.[5]

Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase crónica.

Leucemia mielógena crónica en fase acelerada

La LMC en fase acelerada se caracteriza por un 10 % a un 19 % de blastocitos en sangre periférica o médula ósea.[2]

Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase acelerada.

Leucemia mielógena crónica en fase blástica

La LMC en fase blástica se caracteriza por un 20 % o más blastocitos en sangre periférica o médula ósea.

Cuando hay un 20 % o más de blastocitos junto con fiebre, malestar general y esplenomegalia progresiva, el paciente ha entrado en crisis blástica.[2]

Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase blástica.

Referencias:

1. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol 87 (11): 1037-45, 2012.
2. Cortes JE, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 106 (6): 1306-15, 2006.
3. Lauseker M, Bachl K, Turkina A, et al.: Prognosis of patients with chronic myeloid leukemia presenting in advanced phase is defined mainly by blast count, but also by age, chromosomal aberrations and hemoglobin. Am J Hematol 94 (11): 1236-1243, 2019.
4. Fabarius A, Leitner A, Hochhaus A, et al.: Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV. Blood 118 (26): 6760-8, 2011.
5. Sokal JE, Baccarani M, Russo D, et al.: Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 25 (1): 49-61, 1988.
6. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al.: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 90 (11): 850-8, 1998.
7. Kvasnicka HM, Thiele J, Schmitt-Graeff A, et al.: Bone marrow features improve prognostic efficiency in multivariate risk classification of chronic-phase Ph(1+) chronic myelogenous leukemia: a multicenter trial. J Clin Oncol 19 (12): 2994-3009, 2001.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica

El tratamiento de los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) suele iniciar en el momento del diagnóstico, que se basa en la presencia de un recuento elevado de glóbulos blancos, esplenomegalia, trombocitosis e identificación de la translocación BCR::ABL.[1]

Cuadro 1. Opciones de tratamiento según la fase de la leucemia mielógena crónica

Fase	Opciones de tratamiento
TMO = trasplante de médula ósea; LMC = leucemia mielógena crónica; TCM = trasplante de células madre; ITC = inhibidores de tirosina–cinasa.
Leucemia mielógena crónica en fase crónica	Terapia dirigida con Inhibidores de tirosina–cinasa
	Trasplante alogénico de médula ósea o células madre
Leucemia mielógena crónica en fase acelerada	Bosutinib
	Trasplante de células madre alogénico
Leucemia mielógena crónica en fase blástica	Inhibidores de tirosina–cinasa
	Trasplante alogénico de médula ósea o células madre
Leucemia mielógena crónica en recaída	Inhibidores de tirosina–cinasa

Terapia dirigida con inhibidores de tirosina–cinasa

El tratamiento óptimo de primera línea para los pacientes con LMC en fase crónica incluye inhibidores específicos de la tirosina–cinasa BCR::ABL. Aunque el mesilato de imatinib se ha estudiado ampliamente en pacientes con LMC, también se han evaluado otros inhibidores de tirosina–cinasa (ITC) de mayor potencia y selectividad para BCR::ABL que el imatinib.[1,2,3] La cirugía bariátrica impide la correcta absorción de los ITC orales, lo que produce respuestas subóptimas.[4]

Trasplante alogénico de médula ósea o de células madre

El trasplante alogénico de médula ósea (TMO) o de células madre (TCM) también se han utilizado con intención curativa.[5] Se dispone de datos a largo plazo de más de 10 años de tratamiento y la mayoría de los sobrevivientes a largo plazo no muestran indicios de la translocación BCR::ABL en ninguna prueba disponible (por ejemplo, análisis citogenético, reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa o hibridación fluorescente in situ). Sin embargo, algunos pacientes no son aptos para este abordaje debido a la edad, las condiciones comórbidas o la falta de un donante adecuado. Además, hay gran morbilidad y mortalidad derivada del TMO o TCM alogénico; se anticipa una mortalidad relacionada con el tratamiento del 5 % al 10 %, según la disponibilidad de donante emparentado y la presencia de antígenos incompatibles.[5]

Evidencia (TCM alogénico vs. tratamiento farmacológico):

1. En un ensayo prospectivo de 427 pacientes aptos para trasplante que no habían recibido tratamiento, 166 pacientes se asignaron a un TCM alogénico y 261 pacientes se asignaron a tratamiento farmacológico (en su mayoría imatinib).[5][Nivel de evidencia C1]
   • No se notificaron diferencias en la supervivencia general a 10 años entre los grupos de tratamiento.

   Se observaron desenlaces similares en los pacientes sometidos a un TCM alogénico debido a intolerancia o incumplimiento con el ITC.[6]

Interferón α

También se dispone de datos a largo plazo para los pacientes tratados con interferón α.[7,8,9] Alrededor del 10 % al 20 % de estos pacientes presentan una respuesta citogenética completa sin indicios de la translocación BCR::ABL en las pruebas disponibles, y la mayoría de ellos están libres de enfermedad después de 10 años. Sin embargo, se requiere terapia de mantenimiento con interferón y algunos pacientes experimentan efectos secundarios que impiden continuar el tratamiento.

Hidroxiurea

La hidroxiurea es superior al busulfano en la fase crónica de la LMC, con una mediana de supervivencia significativamente más larga y menos efectos adversos graves.[10] A menudo se usa una dosis de 40 mg/kg por día al principio y, con frecuencia, se reduce rápidamente el recuento de glóbulos blancos (GB). Cuando el recuento de GB cae por debajo de 20 × 10⁹ /l, se suele reducir y ajustar la dosis de la hidroxiurea para mantener un recuento de GB entre 5 × 10⁹ /l y 20 × 10⁹ /l.

La hidroxiurea se usa de manera primaria para estabilizar a los pacientes con hiperleucocitosis o como terapia paliativa cuando no hay respuesta a otras terapias.

Referencias:

1. Cortes J, Pavlovsky C, Saußele S: Chronic myeloid leukaemia. Lancet 398 (10314): 1914-1926, 2021.
2. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol 95 (6): 691-709, 2020.
3. Brümmendorf TH, Cortes JE, Milojkovic D, et al.: Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: final results from the BFORE trial. Leukemia 36 (7): 1825-1833, 2022.
4. Haddad FG, Kantarjian HM, Bidikian A, et al.: Association between bariatric surgery and outcomes in chronic myeloid leukemia. Cancer 129 (12): 1866-1872, 2023.
5. Gratwohl A, Pfirrmann M, Zander A, et al.: Long-term outcome of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: a randomized comparison of stem cell transplantation with drug treatment. Leukemia 30 (3): 562-9, 2016.
6. Wu J, Chen Y, Hageman L, et al.: Late mortality after bone marrow transplant for chronic myelogenous leukemia in the context of prior tyrosine kinase inhibitor exposure: A Blood or Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS) report. Cancer 125 (22): 4033-4042, 2019.
7. Ozer H, George SL, Schiffer CA, et al.: Prolonged subcutaneous administration of recombinant alpha 2b interferon in patients with previously untreated Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myelogenous leukemia: effect on remission duration and survival: Cancer and Leukemia Group B study 8583. Blood 82 (10): 2975-84, 1993.
8. Kantarjian HM, Smith TL, O'Brien S, et al.: Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Intern Med 122 (4): 254-61, 1995.
9. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Blood 92 (5): 1541-8, 1998.
10. Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al.: Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. The German CML Study Group. Blood 82 (2): 398-407, 1993.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase crónica

Las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) en fase crónica son las siguientes:

1. Terapia dirigida con inhibidores de tirosina–cinasa.
2. Trasplante alogénico de médula ósea o de células madre.

Terapia dirigida con inhibidores de tirosina–cinasa

El tratamiento inicial preferido para los pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada podría ser cualquiera de los inhibidores específicos de la tirosina–cinasa BCR::ABL (como nilotinib, dasatinib, bosutinib o imatinib).[1] Con cualquiera de estos fármacos, las tasas de supervivencia sin complicaciones a 10 años y de supervivencia general (SG) superan el 80 %.[2,3,4]

Las siglas para las tasa de respuesta de LMC utilizadas en esta sección son las siguientes:

• RMP: Respuesta molecular profunda o pronunciada (antes llamada RMC [respuesta molecular completa]). Esto significa una reducción mayor de 4 en escala logarítmica (log) (BCR::ABL ≤ 0,01 %); también se llama RM 4 (respuesta molecular 4). La RM 4,5 se usa para BCR::ABL ≤ 0,0032 % y RM 5 para BCR::ABL ≤ 0,001 %.
• RMT: Respuesta molecular temprana. Esto significa una reducción mayor de 1 en escala logarítmica (log) (BCR::ABL ≤ 10 %) a los 3 meses.
• RMM: Respuesta molecular mayor. Esto significa una reducción mayor de 3 en escala logarítmica (log) (BCR::ABL ≤ 0,1%).

Una concentración de transcritos BCR::ABL del 10 % o inferior en pacientes después de 3 meses de tratamiento con un ITC específico (se considera RMT) se relaciona con mejor pronóstico en términos de supervivencia sin fracaso, supervivencia sin progresión (SSP) y SG.[5,6,7,8,9,10] Sin embargo, en un análisis retrospectivo, incluso los pacientes con una concentración de transcritos BCR::ABL superior al 10 % después de 3 meses de tratamiento tuvieron buenos resultados cuando el tiempo de reducción a la mitad fue inferior a 76 días.[11]

Es problemático exigir un cambio de terapia basado en esta concentración de transcritos del 10 % a los 3 a 6 meses porque el 75 % de los pacientes evolucionan bien incluso con una respuesta subóptima.[12] Después de 1 año, el objetivo de respuesta ideal es obtener una RMM, que se define como una concentración de BCR::ABL inferior o igual al 0,1 %. El objetivo ideal es una RMP, que se define por reducción de 4 en escala logarítmica (log) (BCR::ABL ≤ 0,01 %) o que la concentración se torne indetectable, lo que suele suceder cuando la concentración de BCR::ABL ≤ 0,001 % (RM 5).[13]

Evidencia (terapia dirigida con ITC):

1. En un estudio prospectivo aleatorizado de 846 pacientes, se comparó el nilotinib con el imatinib.[14][Nivel de evidencia B3]
   • La tasa de RMM a los 24 meses osciló entre un 71 % y un 67 % para los pacientes que recibieron programas de 2 dosis de nilotinib y de un 44 % para los pacientes que recibieron imatinib (P < 0,0001 para ambas comparaciones).
   • La progresión a LMC en fase acelerada o crisis blástica se presentó en 17 pacientes que recibieron imatinib (14 %), pero esta progresión solo se presentó en 2 pacientes que recibieron 300 mg de nilotinib 2 veces al día (<1 %, P = 0,0003) y en 5 pacientes que recibieron 400 mg de nilotinib 2 veces al día (1,8 %, P = 0,0089).
2. En un estudio prospectivo aleatorizado de 519 pacientes, se comparó dasatinib con imatinib, con los siguientes resultados:[15][Nivel de evidencia B3]
   • La tasa de RMM a los 12 meses fue del 46 % para los pacientes que recibieron dasatinib y del 28 % para los pacientes que recibieron imatinib (P < 0,0001).
   • La tasa de RMM a los 24 meses fue del 64 % para los pacientes que recibieron dasatinib y del 46 % para los pacientes que recibieron imatinib (P < 0,0001).
   • A los 5 años, no hubo diferencia en la SSP ni en la SG.
   • La progresión a LMC en fase acelerada o crisis blástica se presentó en 13 pacientes (5 %) que recibieron imatinib y en 6 pacientes (2,3 %) que recibieron dasatinib (sin diferencia estadística).
   • En análisis comparativos retrospectivos, una dosis de dasatinib de 50 mg por día demostró la misma eficacia que la de 100 mg, pero produjo menos derrames pleurales (5 vs. 21 %).[16][Nivel de evidencia C3]
3. En un estudio prospectivo aleatorizado de 536 pacientes, se comparó el bosutinib con el imatinib.[17][Nivel de evidencia B3]
   • La tasa de RMM a 5 años fue del 73,9 % para los pacientes del grupo de bosutinib versus el 64,6 % para los pacientes del grupo de imatinib (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,57; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,08–2,28; P = 0,0075). A los 5 años, el 47,4 % de los pacientes del grupo de bosutinib y el 36,6 % de los pacientes del grupo de imatinib obtuvieron una RMP (4,5 en escala logarítmica, log) (CRI, 1,57; IC 95 %, 1,11–2,22).[17]
   • La progresión a LMC en fase acelerada o crisis blástica se presentó en 4 pacientes (1,6 %) que recibieron bosutinib y en 6 pacientes (2,5 %) que recibieron imatinib.

En ensayos prospectivos aleatorizados, el nilotinib, el dasatinib y el bosutinib mostraron tasas más altas de RMM más tempranas, en comparación con el imatinib. No está claro si esto se traducirá en mejores resultados a largo plazo.[8,9,17][Nivel de evidencia B3] En un estudio de fase II con varias dosis de dasatinib en pacientes mayores de 70 años, se observó una respuesta óptima y una reducción de la toxicidad a partir de 20 mg una vez al día con aumento de la dosis de ser necesario, en comparación con la dosis estándar de 100 mg al día.[18][Nivel de evidencia C3]

¿Se pueden discontinuar los inhibidores de tirosina–cinasa?

En los pacientes que obtienen una respuesta molecular profunda (RMP), no está claro si se puede interrumpir el tratamiento con ITC. Varios informes no aleatorizados se resumen de la siguiente manera:[19,20,21,22,23][Nivel de evidencia C3]

• Los pacientes que han tomado un ITC durante más de 3 a 5 años y han alcanzado una RMP (remisión molecular, 4,5; BCR::ABL ≤ 0,0032 %) son los mejores candidatos para considerar la interrupción del tratamiento.
• El 50 % de los pacientes experimentarán una recaída de la enfermedad si suspenden el tratamiento con ITC. Sin embargo, en un análisis retrospectivo con una mediana de seguimiento de 36 meses, se encontró que los pacientes que habían alcanzado una RMP (4 a 4,5 en escala logarítmica, log) durante 5 o más años tuvieron una tasa de recaída de cercana al 10 %.[24][Nivel de evidencia C3]
• Casi todos los pacientes que recaen, de acuerdo con los criterios de la prueba de RT-PCR cuantitativa para BCR::ABL, pueden reiniciar de manera exitosa el tratamiento con el ITC que recibieron antes.

No obstante, después de la reinducción de un ITC previo, no se conoce la duración de la remisión ni la profundidad de la respuesta. No hay suficientes datos para recomendar la interrupción rutinaria de los ITC, incluso en este grupo específico de pacientes. Es necesario realizar un seguimiento (es decir, al menos cada 3 meses inicialmente, aunque el intervalo preciso no está bien definido) después de suspender el tratamiento porque se han observado recaídas incluso después de 2 a 3 años. Se notificó un síndrome de abstinencia con mialgias y artralgias después de suspender el tratamiento con ITC.[25] Las evaluaciones de la calidad de vida indican que hay mejoras en el funcionamiento social, la diarrea y la fatiga después de suspender el tratamiento con ITC.[26][Nivel de evidencia C1]

Trasplante alogénico de médula ósea o células madre

El único tratamiento curativo de manera uniforme para los pacientes con LMC ha sido el trasplante alogénico de médula ósea (TMO) o de células madre (TCM).[27,28,29] Los pacientes menores de 60 años con un gemelo idéntico o con donantes fraternos compatibles según los antígenos leucocitarios humanos (HLA) se pueden considerar para recibir un TMO temprano en la fase crónica de su enfermedad. Aunque el procedimiento se relaciona con morbilidad y mortalidad agudas considerables, de un 50 % a un 70 % de los pacientes que reciben el trasplante en la fase crónica de la enfermedad se curan. Los resultados son mejores en los pacientes más jóvenes, en especial en los menores de 20 años. Los desenlaces de los pacientes que se someten a un trasplante en las fases acelerada y blástica de la enfermedad son progresivamente peores.[30,31] La mayoría de las series de pacientes receptores de trasplantes indican una mejora de la supervivencia cuando el procedimiento se realiza en el transcurso de 1 año posterior al diagnóstico.[32,33,34][Nivel de evidencia C1] Sin embargo, los datos que respaldan el trasplante temprano no se han confirmado en ensayos controlados.

Evidencia (TCM alogénico):

1. En un ensayo clínico aleatorizado, los pacientes se sometieron a un TCM alogénico después de prepararse con ciclofosfamida y ICT o busulfano y ciclofosfamida sin irradiación corporal total (ICT). Se notificaron los siguientes resultados: [35][Nivel de evidencia A1]
   • La supervivencia sin enfermedad y la SG fueron comparables entre los grupos.
   • El busulfano y la ciclofosfamida sin ICT se relacionaron con menos enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y menos episodios de fiebre, hospitalizaciones y días de estancia hospitalaria.
2. En una revisión retrospectiva de 2444 pacientes sometidos a TCM alogénico mielosupresor, se notificó lo siguiente:[36]
   • Las tasas de SG a 15 años fue del 88 % (IC 95 %, 86–90 %) para los receptores de trasplantes de donantes fraternos compatibles del 87 % (IC 95 %, 83–90 %) para los receptores de trasplantes de donantes no emparentados.
   • Las incidencias acumuladas de recaída fueron del 8 % (IC 95 %, 7–10 %) para los receptores de trasplante de donantes fraternos y de 2 % (IC 95 %, 1–4 %) para los receptores de trasplante de donantes no emparentados.
3. En un ensayo prospectivo de 354 pacientes menores de 60 años, 123 de 135 pacientes con donante emparentado compatible recibieron un TCM alogénico temprano, mientras que los otros recibieron terapia con interferón e imatinib en el momento de la recaída. Algunos pacientes también recibieron un TCM de donante no emparentado compatible en el momento de la remisión.[37][Nivel de evidencia B4]
   • Después de una mediana de seguimiento de 9 años, la supervivencia continuaba favoreciendo el grupo de tratamiento farmacológico (P = 0,049), pero la mayor parte del beneficio fue temprano para la mortalidad relacionada con el trasplante, con curvas de supervivencia convergentes a los 8 años.

Aunque la mayoría de las recaídas se presentan dentro de los 5 años del trasplante, estas se presentaron hasta 15 años después del TMO.[38] En un análisis molecular de 243 pacientes sometidos a TMO alogénico durante un intervalo de 20 años, solo el 15 % tenían resultados de transcritos de BCR::ABL indetectables mediante análisis de PCR.[39] El riesgo de recaída es menor en los pacientes que recibieron un trasplante temprano y en los pacientes que presentaron EICH crónica.[31,40] En una revisión retrospectiva, los pacientes con enfermedad en recaída después de un trasplante alogénico que recibieron terapia con ITC tuvieron una tasa de SG a 3 años del 60 %.[41][Nivel de evidencia C1]

Con el advenimiento de la terapia con imatinib, dasatinib, bosutinib y nilotinib, se ha cuestionado el momento oportuno y la secuencia del trasplante alogénico de médula ósea y de células madre.[42] El trasplante alogénico de células madre es la opción preferida para algunos pacientes que presentan enfermedad en fase blástica, los que tienen mutación en el gen T315I resistente al ponatinib (un ITC oral) y para los pacientes con intolerancia completa a las opciones farmacológicas.[43] Se observaron desenlaces similares en los pacientes sometidos a un TCM alogénico debido a intolerancia o incumplimiento con el ITC.[44]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al.: Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 376 (10): 917-927, 2017.
3. Masarova L, Cortes JE, Patel KP, et al.: Long-term results of a phase 2 trial of nilotinib 400 mg twice daily in newly diagnosed patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia. Cancer 126 (7): 1448-1459, 2020.
4. Maiti A, Cortes JE, Patel KP, et al.: Long-term results of frontline dasatinib in chronic myeloid leukemia. Cancer 126 (7): 1502-1511, 2020.
5. Marin D, Ibrahim AR, Lucas C, et al.: Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 30 (3): 232-8, 2012.
6. Branford S, Kim DW, Soverini S, et al.: Initial molecular response at 3 months may predict both response and event-free survival at 24 months in imatinib-resistant or -intolerant patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with nilotinib. J Clin Oncol 30 (35): 4323-9, 2012.
7. Marin D, Hedgley C, Clark RE, et al.: Predictive value of early molecular response in patients with chronic myeloid leukemia treated with first-line dasatinib. Blood 120 (2): 291-4, 2012.
8. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al.: Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 123 (4): 494-500, 2014.
9. Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM, et al.: Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 123 (9): 1353-60, 2014.
10. Neelakantan P, Gerrard G, Lucas C, et al.: Combining BCR-ABL1 transcript levels at 3 and 6 months in chronic myeloid leukemia: implications for early intervention strategies. Blood 121 (14): 2739-42, 2013.
11. Branford S, Yeung DT, Parker WT, et al.: Prognosis for patients with CML and >10% BCR-ABL1 after 3 months of imatinib depends on the rate of BCR-ABL1 decline. Blood 124 (4): 511-8, 2014.
12. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 122 (6): 872-84, 2013.
13. Shanmuganathan N, Hughes TP: Molecular monitoring in CML: how deep? How often? How should it influence therapy? Blood 132 (20): 2125-2133, 2018.
14. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al.: Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 12 (9): 841-51, 2011.
15. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al.: Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol 34 (20): 2333-40, 2016.
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25. Richter J, Söderlund S, Lübking A, et al.: Musculoskeletal pain in patients with chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib: a tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome? J Clin Oncol 32 (25): 2821-3, 2014.
26. Schoenbeck KL, Atallah E, Lin L, et al.: Patient-Reported Functional Outcomes in Patients With Chronic Myeloid Leukemia After Stopping Tyrosine Kinase Inhibitors. J Natl Cancer Inst 114 (1): 160-164, 2022.
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31. Enright H, Davies SM, DeFor T, et al.: Relapse after non-T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: early transplantation, use of an unrelated donor, and chronic graft-versus-host disease are protective. Blood 88 (2): 714-20, 1996.
32. Goldman JM, Szydlo R, Horowitz MM, et al.: Choice of pretransplant treatment and timing of transplants for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 82 (7): 2235-8, 1993.
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34. Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ, et al.: Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 338 (14): 962-8, 1998.
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37. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al.: Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 109 (11): 4686-92, 2007.
38. Maziarz R: Transplantation for CML: lifelong PCR monitoring? Blood 107 (10): 3820, 2006.
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41. Shimazu Y, Murata M, Kondo T, et al.: The new generation tyrosine kinase inhibitor improves the survival of chronic myeloid leukemia patients after allogeneic stem cell transplantation. Hematol Oncol 40 (3): 442-456, 2022.
42. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood 115 (10): 1880-5, 2010.
43. O'Brien S, Berman E, Moore JO, et al.: NCCN Task Force report: tyrosine kinase inhibitor therapy selection in the management of patients with chronic myelogenous leukemia. J Natl Compr Canc Netw 9 (Suppl 2): S1-25, 2011.
44. Wu J, Chen Y, Hageman L, et al.: Late mortality after bone marrow transplant for chronic myelogenous leukemia in the context of prior tyrosine kinase inhibitor exposure: A Blood or Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS) report. Cancer 125 (22): 4033-4042, 2019.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase acelerada

Las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) en fase acelerada son las siguientes:

1. Bosutinib.
2. Trasplante de células madre alogénico.

Bosutinib

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el bosutinib como tratamiento de primera línea para los pacientes con LMC en fase acelerada. Estos pacientes se incluyeron en el ensayo inicial de fase I/II en el que se observó una mejora de la eficacia, en comparación con el imatinib, en función de las tasas de respuesta y la respuesta molecular mayor a los 5 años de seguimiento.[1][Nivel de evidencia C3]

Trasplante de células madre alogénico

La inducción de la remisión con un inhibidor de tirosina–cinasa (ITC) y la consideración de un TCM alogénico para los pacientes con respuestas precarias, cuando es posible, es un abordaje estándar para los pacientes con LMC en fase acelerada.[2]

Evidencia (imatinib vs. TCM alogénico):

1. En un estudio de cohortes de 132 pacientes con LMC en fase acelerada, se comparó el imatinib con un TCM alogénico como tratamiento de primera línea, con una mediana de seguimiento de 32 meses.[2][Nivel de evidencia C1]
   • La tasa de supervivencia general mejoró con el TCM alogénico para los pacientes de riesgo alto de Sokal (100 vs. 17,7 %; P = 0,008).
   • En los pacientes de riesgo bajo e intermedio de Sokal, no hubo diferencias de supervivencia entre los dos abordajes de primera línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

1. Gambacorti-Passerini C, Cortes JE, Lipton JH, et al.: Safety and efficacy of second-line bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia over a five-year period: final results of a phase I/II study. Haematologica 103 (8): 1298-1307, 2018.
2. Jiang Q, Xu LP, Liu DH, et al.: Imatinib mesylate versus allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with chronic myelogenous leukemia in the accelerated phase. Blood 117 (11): 3032-40, 2011.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase blástica

Las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) en fase blástica son las siguientes:

1. Inhibidores de tirosina–cinasa.
2. Trasplante alogénico de médula ósea o de células madre.

Inhibidores de tirosina–cinasa

El bosutinib, el mesilato de imatinib, el dasatinib y el nilotinib demostraron actividad en pacientes con crisis blástica mieloide y crisis blástica linfoide o leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph).[1,2,3]

Evidencia (ITC):

1. En 2 ensayos de mesilato de imatinib y en 1 ensayo de dasatinib participaron 518 pacientes con LMC en fase blástica.[2,4,5][Nivel de evidencia C1]
   • En los estudios se confirmó una tasa de respuesta hematológica de un 42 % a un 55 % y una tasa de respuesta citogenética importante de un 16 % a un 25 %, pero la tasa de supervivencia estimada a 2 años fue inferior al 28 %.
2. A los pacientes con LMC en fase blástica linfoide (al contrario de aquellos en fase blástica mieloide que es más común) se les administró la misma terapia que a los pacientes con LLA positiva para el cromosoma Ph. En un ensayo de fase II, 23 pacientes con LMC en fase blástica linfoide recibieron hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona hiperfraccionada) y dasatinib. La tasa de respuesta molecular mayor fue del 70 %, y la mayoría de los pacientes se remitieron a TCM alogénico.[6][Nivel de evidencia C3]
3. En una revisión de 477 pacientes con LMC en fase blástica tratados entre 1997 y 2016 en un solo centro, se observó que el 72 % habían recibido tratamiento previo con ITC durante la fase crónica antes de la transformación.[7][Nivel de evidencia C3]
   • La mediana de supervivencia general sin progresión fue de 12 meses.
   • La mediana de supervivencia sin fracaso fue de 5 meses.
   • Los pacientes que pudieron completar un TCM alogénico evolucionaron mejor, pero esto quizás se explique por un sesgo de selección.

Trasplante alogénico de médula ósea o de células madre

Se debe considerar el trasplante de médula ósea (TMO) o de células madre (TCM) alogénico cuando sea posible, según la respuesta y la durabilidad de la respuesta.[8,9,10,11,12]

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001.
2. Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer 116 (16): 3852-61, 2010.
3. Gambacorti-Passerini C, Cortes JE, Lipton JH, et al.: Safety and efficacy of second-line bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia over a five-year period: final results of a phase I/II study. Haematologica 103 (8): 1298-1307, 2018.
4. Kantarjian HM, Cortes J, O'Brien S, et al.: Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 99 (10): 3547-53, 2002.
5. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al.: Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 99 (10): 3530-9, 2002.
6. Morita K, Kantarjian HM, Sasaki K, et al.: Outcome of patients with chronic myeloid leukemia in lymphoid blastic phase and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated with hyper-CVAD and dasatinib. Cancer 127 (15): 2641-2647, 2021.
7. Jain P, Kantarjian HM, Ghorab A, et al.: Prognostic factors and survival outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in blast phase in the tyrosine kinase inhibitor era: Cohort study of 477 patients. Cancer 123 (22): 4391-4402, 2017.
8. Wagner JE, Zahurak M, Piantadosi S, et al.: Bone marrow transplantation of chronic myelogenous leukemia in chronic phase: evaluation of risks and benefits. J Clin Oncol 10 (5): 779-89, 1992.
9. Enright H, Davies SM, DeFor T, et al.: Relapse after non-T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: early transplantation, use of an unrelated donor, and chronic graft-versus-host disease are protective. Blood 88 (2): 714-20, 1996.
10. Goldman JM, Szydlo R, Horowitz MM, et al.: Choice of pretransplant treatment and timing of transplants for chronic myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 82 (7): 2235-8, 1993.
11. Clift RA, Appelbaum FR, Thomas ED: Treatment of chronic myeloid leukemia by marrow transplantation. Blood 82 (7): 1954-6, 1993.
12. Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ, et al.: Bone marrow transplants from unrelated donors for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 338 (14): 962-8, 1998.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en recaída

Las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC) en recaída son las siguientes:

1. Inhibidores de tirosina–cinasa.
   • Ponatinib.
   • Asciminib.

El fracaso del tratamiento evidente se define como una pérdida de la remisión hematológica o progresión a una LMC en fase acelerada o crisis blástica, como se definió antes. Un aumento constante de las concentraciones de BCR::ABL en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) indica una recaída de la enfermedad.

La LMC en recaída se caracteriza por cualquier cambio que indique progresión de la enfermedad desde un estado de remisión estable; por ejemplo, los siguientes aspectos:

• Aumento de blastocitos mieloides en la sangre periférica o la médula ósea.
• Positividad citogenética cuando antes se había obtenido un resultado negativo en la prueba citogenética.
• Positividad en la hibridación fluorescente in situ (FISH) para la translocación BCR::ABL cuando antes se había obtenido un resultado negativo en la prueba de FISH.

La detección de la translocación BCR::ABL mediante prueba de RT-PCR durante remisiones prolongadas no constituye una recaída por sí sola. Sin embargo, la reducción exponencial en la medida cuantitativa de la RT-PCR durante 3 a 12 meses se correlaciona con el grado de respuesta citogenética, de la misma manera que el aumento exponencial se puede relacionar con una medida cuantitativa de RT-PCR estrechamente relacionada con la recaída clínica.[1]

Inhibidores de tirosina–cinasa

En caso de fracaso del tratamiento o respuesta subóptima, los pacientes se deben someter a un análisis de la mutación del dominio cinasa de BCR::ABL para ayudar a guiar el tratamiento con los nuevos ITC o con un trasplante alogénico.[2,3]

Las mutaciones en el dominio de tirosina–cinasa pueden conferir resistencia al mesilato de imatinib. En este entorno se ha estudiado el uso de otros ITC como dasatinib, nilotinib o bosutinib, dosis más altas de mesilato de imatinib y trasplante de células madre (TCM) alogénico.[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16] En particular, una mutación en T315I marca resistencia al imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib.

Ponatinib

El ponatinib es un ITC oral que tiene actividad en pacientes con mutaciones en el gen T315I en quienes falló el tratamiento con otro ITC.[17,18,19] En múltiples estudios de fase II con varias dosis, se concluyó que la respuesta óptima (≤ 1 % BCR::ABL) y la menor toxicidad se presentaron al administrar una dosis inicial de 45 mg, con una disminución a 15 mg en el momento de la respuesta antes mencionada.[20,21][Nivel de evidencia C3]

Evidencia (ponatinib):

1. El ponatinib se ha estudiado en múltiples estudios de fase II en los que participaron 799 pacientes.[17,21][Nivel de evidencia C3]
   • De los 799 pacientes con una mutación T315I, el 46 % presentó una respuesta óptima (≤ 1 % BCR::ABL1) al ponatinib.
2. En una revisión retrospectiva de 184 pacientes con LMC crónica recidivante y mutación en T315I, se notificó lo siguiente:[18][Nivel de evidencia C3]
   • Los pacientes tratados con ponatinib tuvieron una tasa de supervivencia general (SG) a 4 años más alta que los pacientes tratados con TCM alogénico (73 vs. 56 %; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,37; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,16−0,84; P = 0,017).
   • Para los pacientes con LMC en fase acelerada, la supervivencia fue equivalente; sin embargo, para los pacientes con LMC en fase de crisis blástica, la SG fue peor para aquellos que recibieron ponatinib (CRI, 2,29; IC 95 %, 1,08−4,82; P = 0,030).
3. En una revisión retrospectiva, los pacientes con una mutación en T315I y LMC que no respondieron al ponatinib presentaron un pronóstico precario, con una mediana de supervivencia de 16 meses. Los desenlaces para estos pacientes fueron mejores después de un TCM alogénico, pero esto podría explicarse por un sesgo de selección.[22][Nivel de evidencia C3]
4. Se llevó a cabo un ensayo de fase II de 282 pacientes para determinar la dosis mínima eficaz de ponatinib, porque las dosis más altas se relacionaron con episodios de obstrucción arterial.[20]
   • Se encontró que la dosis óptima fue una dosis inicial de 45 mg administrada una vez al día; luego se disminuyó a 15 mg cuando se logró una respuesta (≤ 1 % BCR::ABL1).[20]

Asciminib

El asciminib es un inhibidor alostérico de BCR::ABL que actúa en el bolsillo de miristoilo de ABL, un sitio único de los que usan los ITC.

Evidencia (asciminib):

1. En un ensayo clínico aleatorizado sin enmascaramiento, se comparó el asciminib con el bosutinib. Después de una mediana de seguimiento de 14,9 meses, se asignó al azar a 233 pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o resistente a recibir asciminib o bosutinib en una proporción de 2:1.[23]
   • La tasa de respuesta molecular mayor (RMM) en la semana 24 fue del 25,5 % para los pacientes que recibieron asciminib versus el 13,2 % para los pacientes que recibieron bosutinib. La diferencia en la respuesta (ajustada para la respuesta citogenética mayor al inicio) fue de un 12,2 % (IC 95 %, 2,19–22,30 %; P = 0,029).[23][Nivel de evidencia B3]
   • El 50,6 % de los pacientes que recibió asciminib y el 60,5 % de los pacientes que recibió bosutinib presentaron efectos adversos de grado 3 o 4.
2. En un ensayo de fase I de asciminib se incluyeron pacientes con tratamiento previo intenso que presentaron resistencia o efectos secundarios inaceptables después de los ITC estándar. Se incluyó a pacientes con una mutación en T315I y aquellos en quienes fracasó el tratamiento con ponatinib.[24][Nivel de evidencia C3]
   • De 141 pacientes, el 48 % logró una RMM a los 12 meses.
3. En un ensayo de fase II se incluyeron 31 pacientes que recibieron asciminib.[25][Nivel de evidencia C3]
   • Se notificó una tasa de RMM del 41 % a los 12 meses.
   • Se encontró que 3 de 9 pacientes cuya enfermedad no respondió al ponatinib previo respondieron al asciminib.

Ensayos clínicos en curso

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Referencias:

1. Martinelli G, Iacobucci I, Rosti G, et al.: Prediction of response to imatinib by prospective quantitation of BCR-ABL transcript in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol 17 (3): 495-502, 2006.
2. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al.: BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 118 (5): 1208-15, 2011.
3. Parker WT, Lawrence RM, Ho M, et al.: Sensitive detection of BCR-ABL1 mutations in patients with chronic myeloid leukemia after imatinib resistance is predictive of outcome during subsequent therapy. J Clin Oncol 29 (32): 4250-9, 2011.
4. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian HM, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia after Bcr-Abl kinase mutation-related imatinib failure. Blood 108 (4): 1421-3, 2006.
5. le Coutre PD, Giles FJ, Hochhaus A, et al.: Nilotinib in patients with Ph+ chronic myeloid leukemia in accelerated phase following imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Leukemia 26 (6): 1189-94, 2012.
6. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008.
7. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al.: Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 109 (10): 4143-50, 2007.
8. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al.: Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 117 (4): 1141-5, 2011.
9. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al.: Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood 113 (25): 6322-9, 2009.
10. Jabbour E, Jones D, Kantarjian HM, et al.: Long-term outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations. Blood 114 (10): 2037-43, 2009.
11. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al.: Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after imatinib failure: the START a trial. J Clin Oncol 27 (21): 3472-9, 2009.
12. Hughes T, Saglio G, Branford S, et al.: Impact of baseline BCR-ABL mutations on response to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Clin Oncol 27 (25): 4204-10, 2009.
13. Kantarjian H, Pasquini R, Lévy V, et al.: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer 115 (18): 4136-47, 2009.
14. Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer 116 (16): 3852-61, 2010.
15. Cortes JE, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, et al.: Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood 118 (17): 4567-76, 2011.
16. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al.: Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 119 (15): 3403-12, 2012.
17. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al.: A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 369 (19): 1783-96, 2013.
18. Nicolini FE, Basak GW, Kim DW, et al.: Overall survival with ponatinib versus allogeneic stem cell transplantation in Philadelphia chromosome-positive leukemias with the T315I mutation. Cancer 123 (15): 2875-2880, 2017.
19. Shacham-Abulafia A, Raanani P, Lavie D, et al.: Real-life Experience With Ponatinib in Chronic Myeloid Leukemia: A Multicenter Observational Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 18 (7): e295-e301, 2018.
20. Cortes J, Apperley J, Lomaia E, et al.: Ponatinib dose-ranging study in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a randomized, open-label phase 2 clinical trial. Blood 138 (21): 2042-2050, 2021.
21. Kantarjian HM, Jabbour E, Deininger M, et al.: Ponatinib after failure of second-generation tyrosine kinase inhibitor in resistant chronic-phase chronic myeloid leukemia. Am J Hematol 97 (11): 1419-1426, 2022.
22. Boddu P, Shah AR, Borthakur G, et al.: Life after ponatinib failure: outcomes of chronic and accelerated phase CML patients who discontinued ponatinib in the salvage setting. Leuk Lymphoma 59 (6): 1312-1322, 2018.
23. Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al.: A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood 138 (21): 2031-2041, 2021.
24. Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al.: Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med 381 (24): 2315-2326, 2019.
25. Garcia-Gutiérrez V, Luna A, Alonso-Dominguez JM, et al.: Safety and efficacy of asciminib treatment in chronic myeloid leukemia patients in real-life clinical practice. Blood Cancer J 11 (2): 16, 2021.

Referencias bibliográficas clave para la leucemia mielógena crónica

Los miembros del Consejo editorial del PDQ® sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC). Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para la LMC. A continuación, se indican las secciones del resumen en las que se citaron las referencias.

• Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM, et al.: Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 123 (9): 1353-60, 2014. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase crónica
• Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al.: Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 123 (4): 494-500, 2014. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase crónica
• Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al.: Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 12 (9): 841-51, 2011. [PUBMED Abstract]

  Citada en:

  • Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en fase crónica

Actualizaciones más recientes a este resumen (05 / 03 / 2024)

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Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
• Si conviene añadir texto acerca del artículo.
• Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia mielógena crónica son:

• Aaron Gerds, MD
• Eric J. Seifter, MD (Johns Hopkins University)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

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Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de la leucemia mielógena crónica. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lmc-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Última revisión: 2024-05-03