Tratamiento del cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo en estadio avanzado
Las opciones de tratamiento para las pacientes de cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio (CTF) y cáncer primario de peritoneo (CPP) han consistido en cirugía seguida de quimioterapia con derivados del platino. Debido a las tasas altas de recidiva en pacientes en estadio II, en todos los ensayos de enfermedad en estadio temprano del Gynecologic Oncology Group (GOG) realizados desde 2009, se incluyeron los cánceres en estadio II en los ensayos clínicos con los de estadios más avanzados. En adelante, el estadio I permanecerá como categoría separada cuando se considere el tratamiento, pero es probable que los cánceres serosos de grado alto en estadio II se incluyan con los estadios más avanzados.
El enfoque más común para el cáncer de ovario en estadio avanzado es la cirugía seguida de quimioterapia adyuvante con derivados del platino. Los ensayos publicados, en los que por lo general se usa la supervivencia sin progresión (SSP) como criterio principal de valoración, se presentan en el Cuadro 7. El Gynecologic Cancer InterGroup (GCIC) aprobó la SSP como un criterio de valoración, pero posteriormente el mismo grupo lo cuestionó en una revisión sistemática y metanálisis conducida por el mismo grupo.[1] Luego de una búsqueda en MEDLINE de ensayos clínicos aleatorizados de pacientes recién diagnosticadas con cáncer epitelial de ovario, CTF o CPP, todos los estudios con una muestra mínima de 60 pacientes publicados entre 2001 y 2016 se usaron para extraer datos individuales de SSP y supervivencia general (SG). La SSP se basó en mayor medida en las concentraciones de CA-125 confirmadas mediante examen radiológico o criterios del GCIC. De los 17 ensayos evaluados individualmente, en 5 se probó la adición de terapia de mantenimiento, en 7 se probó la adición de fármacos de inducción y en 5 se probó la terapia de intensificación. En este metanálisis no se incluyeron ensayos de inhibidores de la poli (ADP) ribosa–polimerasa. La conclusión del análisis fue que la SSP no es un sustituto indirecto de la SG, pero el análisis fue limitado por la estrecha gama de efectos del tratamiento observados y por los tratamientos posteriores al estudio.
Opciones de tratamiento para el cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio y cáncer primario de peritoneo
Las opciones de tratamiento para el cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio (CTF) y cáncer primario de peritoneo (CPP) en estadio avanzado son las siguientes:
- Cirugía seguida de quimioterapia con derivados del platino.
- Cirugía antes o después de la quimioterapia con derivados del platino, o terapia adicional de consolidación
- Cirugía antes o después de la quimioterapia con derivados del platino, y la adición de bevacizumab a la terapia de inducción o de consolidación.
- Cirugía antes o después de la quimioterapia con derivados del platino, y la adición de inhibidores de PARP a la terapia de inducción o de consolidación
- Quimioterapia para pacientes que no se pueden someter a cirugía (aunque no se ha comprobado el efecto en la supervivencia general [SG]).
La quimioterapia con derivados del platino es el tratamiento inicial para todas las pacientes diagnosticadas con enfermedad en estadio avanzado sometidas a resección quirúrgica y estadificadas con cáncer que se diseminó al peritoneo pélvico (estadio II) y más avanzados (estadios III y IV). La función de la cirugía para pacientes con enfermedad en estadio IV no es clara; no obstante, en la mayoría de los casos, la gran masa tumoral de la enfermedad es intrabdominal y se le aplican procedimientos quirúrgicos similares a los usados para tratar a pacientes con enfermedad en estadio II y estadio III.
Tradicionalmente, cirujanos especializados en oncología ginecológica practican la cirugía mediante laparotomía abierta con histerectomía, salpingooforectomía bilateral, omentectomía y citorreducción de implantes peritoneales (que a menudo incluye la resección del intestino o los órganos adyacentes, según sea necesario), para reducir el tumor a un tamaño microscópico, si es posible hacerse de forma segura.
En los estudios del GOG el volumen de enfermedad residual al final del procedimiento quirúrgico primario se relacionó con la supervivencia de la paciente.[2,3,4,5] En una revisión bibliográfica, se observó que las pacientes con citorreducción óptima tuvieron una mediana de supervivencia de 39 meses comparada con la supervivencia de solo 17 meses de las pacientes con enfermedad residual subóptima.[2][Nivel de evidencia C1]
Sin embargo, en un análisis de 2655 pacientes de las 4312 pacientes inscritas en el estudio más grande del GOG (GOG-0182 [NCT00011986]), se encontró que solo la citorreducción de la enfermedad a enfermedad no visible que es R0 (es decir, resección quirúrgica completa) tuvo un efecto independiente en la supervivencia. Para obtener más información, consultar la sección Cirugía seguida por quimioterapia con derivados del platino).[6] El GOG condujo ensayos separados para establecer la función de la terapia intraperitoneal (TI) para mujeres cuya enfermedad fue sometida a citorreducción con resultados óptimos (definida como residuo de ≤1 cm) y para aquellas cuya citorreducción fue subóptima (residuo de > 1 cm). Para obtener más información, consultar la sección Cirugía antes o después de la quimioterapia con derivados del platino, o terapia adicional de consolidación.
La citorreducción subóptima de pacientes en estadio III y estadio IV exhibe tasas inferiores de supervivencia a 5 años, pero la brecha se redujo en los ensayos en los que se incluyeron taxanos y otros fármacos a los derivados del platino.[7] En contraste, las pacientes en estadio III tratadas con una combinación de taxano intravenoso (IV) y un derivado del platino IP además de taxano lograron una mediana de supervivencia de 66 meses en un ensayo del GOG.[8][Nivel de evidencia A1]
Cirugía seguida de quimioterapia con derivados del platino
Los derivados del platino, como el cisplatino o su análogo de segunda generación menos tóxico, el carboplatino, administrado solo o en combinación con otros fármacos son la base de los regímenes quimioterapéuticos que se administran. Los ensayos de varios grupos cooperativos (conducidos entre 1999 y 2010) abordaron aspectos relacionados con la intensidad óptima de la dosis [9,10,11] para el cronograma, tanto de cisplatino como de carboplatino,[12,13] y los resultados equivalentes obtenidos con cualquiera de estos fármacos derivados del platino, por lo general combinados con ciclofosfamida.[14]
Con la introducción del taxano paclitaxel, en dos ensayos se confirmó la superioridad de cisplatino en combinación con paclitaxel, comparado con el tratamiento estándar anterior de cisplatino y ciclofosfamida.[15,16] Sin embargo, en dos ensayos en los que se comparó el paclitaxel como fármaco único con cisplatino o carboplatino (ICON3 y GOG-132), no se logró confirmar tal superioridad en todos los parámetros del desenlace (es decir, respuesta, tiempo transcurrido hasta la progresión y la supervivencia) (consultar el Cuadro 7 para un listado de estos estudios).
Sobre la base de la evidencia, el tratamiento estándar inicial para pacientes de cáncer de ovario es la combinación de cisplatino o carboplatino con paclitaxel (definido como quimioterapia de inducción).
Evidencia (combinación de cisplatino o carboplatino con paclitaxel):
- Muchos consideraron que el GOG-132 demostró que el tratamiento en secuencia con cisplatino y paclitaxel equivalía a la combinación de cisplatino junto con paclitaxel; sin embargo, muchas pacientes cambiaron de grupo antes de la progresión de la enfermedad. Más aún, el grupo de solo cisplatino presentó más efectos tóxicos que el grupo de la combinación de cisplatino (75 mg/m2) y paclitaxel porque se usó una dosis de 100 mg/m2 de cisplatino por ciclo.[17]
- En el estudio del Medical Research Council (MRC-ICON3), se comparó la monoterapia de carboplatino con la combinación de carboplatino y paclitaxel. Si bien en el estudio MRC-ICON3 hubo menos cruces tempranos de grupo que en el GOG-132, con la monoterapia de carboplatino se produjeron desenlaces similares, incluso en la SG (aunque con menos efectos tóxicos) en comparación con el tratamiento combinado.[18]
Desde que se adoptó la combinación estándar de un derivado del platino y taxano en casi todo el mundo, los ensayos clínicos mostraron lo siguiente:
- Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus cisplatino con paclitaxel.[15,16,19]
- Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus carboplatino con docetaxel.[20]
- Ninguna ventaja, pero hubo un aumento de efectos tóxicos con la adición de epirrubicina al carboplatino además de la combinación doble con paclitaxel.[21]
- Ausencia de inferioridad del carboplatino con paclitaxel versus la combinación doble de carboplatino en secuencia con gemcitabina o topotecán, o combinación triple con la adición de gemcitabina o doxorrubicina liposomal pegilada a la combinación doble de referencia como se muestra a continuación:[22,23]
- Entre febrero de 2001 y septiembre de 2004, 4312 mujeres con cáncer epitelial de ovario, CTF o CPP en estadios III o IV que participaron en el ensayo GOG-0182 se asignaron al azar a cuatro grupos experimentales diferentes o a un tratamiento de referencia con carboplatino (área bajo la curva [ABC] 6) y paclitaxel (175 mg/m2) cada 3 semanas durante 8 ciclos.[22] Los factores de estratificación fueron el estado de enfermedad residual y la intención de llevar a cabo una cirugía citorreductora escalonada.
- Ninguno de los regímenes experimentales fue inferior.
- Se presentaron episodios mortales atribuibles al tratamiento en menos del 1 % de las pacientes sin apego a ningún régimen.
- Con una mediana de seguimiento de 3,7 años, el riesgo relativo ajustado de muerte osciló entre 0,952 y 1,114; el grupo de control logró una SSP de 16,0 meses y una mediana de SG de 44,1 meses.
Más aún, para las pacientes en estadio III que constituían entre el 84 % y el 87 % de las pacientes, las diferencias en SSP solo se notaron cuando con la cirugía se lograron resecciones R0.[22]
- La SSP de las pacientes con residuos mayores de 1 cm fue de 13 meses, pero la SG fue de 33 meses.
- Con residuos menores o iguales a 1 cm, la SSP fue de 16 meses y la SG fue de 40 meses.
- Con resección R0 (por ejemplo, sin residuos o con residuos microscópicos solos), la SSP fue de 29 meses y la SG fue de 68 meses.
En el caso del cáncer ginecológico, a diferencia del cáncer de mama, no se exploró el paclitaxel en ensayos de fase III antes de 2004. Los resultados positivos de los ensayos del estudio Japanese Gynecologic Oncology Group (JGOG) 3016 condujeron luego a la adopción temprana de dosis divididas de paclitaxel como tratamiento estándar, pero solo con confirmación parcial de resultados superiores.
Evidencia (cronograma de tratamiento de dosis densa [semanal]):
- En un ensayo del JGOG, se inscribió a 637 pacientes (JGOG-3016 [NCT00226915]) que se asignaron al azar a 6 a 9 ciclos semanales (dosis densa) de paclitaxel (80 mg/m2) o al cronograma habitual de 180 mg/m2. Ambos regímenes se administraron con carboplatino (ABC 6) en ciclos de cada 3 semanas. El criterio principal de valoración fue la SSP con un objetivo de detectar un aumento de la SSP de 16 a 21 meses en las pacientes que recibieron el régimen a base de paclitaxel semanal.[24,25] Aunque era más tóxico, el régimen semanal de paclitaxel no afectó de manera adversa la calidad de vida en comparación con el cronograma intermitente.[26][Nivel de evidencia B1]
Además del origen étnico, esta población del ensayo quizás se diferenció de la del GOG y otros estudios porque las pacientes eran más jóvenes (edad promedio, 57 años). De las pacientes, el 20 % tenían enfermedad en estadio II y el 33 % tenían características histológicas que no correspondían a cáncer seroso o endometrioide de grado alto. Además, el 11 % de las pacientes ingresaron en el estudio mientras estaban sometidas a tratamiento neoadyuvante, que fue una forma integral de evaluar tratamientos distintos a la quimioterapia en entornos de primera línea. Con los resultados del estudio JGOG-3016 se demostró lo siguiente:
- A los 1,5 años de seguimiento después de la suspensión del tratamiento, en las pacientes que recibieron un régimen semanal se observó una mediana de SSP de 28,0 meses (intervalo de confianza [IC] 95 %, 22,3–35,4) y en las pacientes que recibieron el régimen intermitente, la mediana de SSP fue de 17,2 meses (intervalo, 15,7–21,1; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,71), lo que favoreció el régimen semanal (P = 0,0015).
- En una actualización de 2013, se descubrió un aumento de la mediana de supervivencia en las pacientes que recibieron el régimen semanal (mediana de SG, 8,3 vs. 5,1 años; P = 0,040); también cabe destacar los resultados del régimen intermitente en relación con otros ensayos clínicos de cronogramas de dosificación semanal.
- En un estudio de fase III (MITO-7 [NCT00660842]), se compararon los desenlaces de 406 pacientes asignadas a paclitaxel semanal (60 mg/m2) administrado con carboplatino semanal (ABC, 2) con los de 404 pacientes que recibieron el régimen convencional de paclitaxel y carboplatino cada 3 semanas.[27][Nivel de evidencia A1]
- Los resultados no permitieron confirmar la superioridad de este cronograma semanal (SSP, 18,3 meses en el grupo semanal vs. SSP, 17,3 meses en el grupo de régimen estándar [CRI, 0,96; IC 95 %, 0,80–1,16]).
- Los efectos tóxicos no difirieron. No se observó una disminución de la calidad de vida (evaluada con el cuestionario Functional Assessment of Cancer Therapy Ovarian Trial Outcome Index) en el grupo del ciclo semanal comparado con el grupo del ciclo cada 3 semanas.
- El ensayo GOG-0262 (NCT01167712) es un estudio de fase III en el que se comparó el paclitaxel semanal (80 mg/m2) a la dosis administrada cada 3 semanas (175 mg/m2), ambas acompañadas con el régimen convencional de carboplatino (ABC, 6) cada 3 semanas.[28][Nivel de evidencia B1] En ambos grupos se incluyó una opción de administrar bevacizumab cada 3 semanas empezando con el segundo ciclo y hasta el sexto ciclo, y seguido de bevacizumab solo durante 1 año, del mismo modo que en el GOG-0218. Esta opción se usó en cerca del 84 % de todas las pacientes.
- En general, el régimen de paclitaxel semanal no pudo prolongar la SSP comparado con el régimen administrado cada 3 semanas (14,7 vs. 14,0 meses) con un CRI para la progresión o la muerte de 0,89 (IC 95 %, 0,74–1,06).
- Sin embargo, entre las pacientes que no recibieron bevacizumab, el grupo de paclitaxel semanal tuvo una SSP significativamente prolongada (14,2 vs. 10,3 meses), con un CRI de 0,62 (IC 95 %, 0,40–0,95; P = 0,03)
- El régimen semanal de paclitaxel produjo una tasa más alta de anemia de grados 3 o 4 (36 % vs. 16 %) y de neuropatía sensorial de grados 2 a 4 (26 % vs. 18 %).
- El ensayo ICON8 (NCT01654146) es otro estudio de fase III en el que se comparó la dosis de paclitaxel semanal con la dosis administrada cada 3 semanas, en otro grupo se comparó el paclitaxel semanal con el carboplatino semanal (ABC, 2 ˣ 6 ciclos).[29]
- En este estudio grande, no se demostraron diferencias significativas entre los grupos.
- En un estudio independiente sobre la calidad de vida, no se encontraron diferencias en la calidad de vida general entre los 3 grupos durante un análisis transversal de 9 meses, sin embargo, los grupos con cronogramas de paclitaxel semanal tuvieron una puntuación significativamente baja en los análisis longitudinales.[30]
Cuadro 7. Estudios seleccionados de fase III de terapia adyuvante intravenosa administrada después de la cirugía inicial para el cáncer de ovario en estadio avanzado
| Ensayo |
Regímenes de tratamiento |
Número de pacientes |
Supervivencia sin progresión (meses) |
Supervivencia general (meses) |
| ABC = área bajo la curva; Cal = calculada; EORTC = European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GOG = Gynecologic Oncology Group; ICON = International Collaboration on Ovarian Neoplasms; JGOG = Japanese Gynecologic Oncology Group; MITO = Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer; MRC = Medical Research Council; SN = sin notificación. |
| a Los grupos de control están en negrita. |
| b Resultado estadísticamente inferior (P < 0,001–< 0,05). |
| c Solo citorreducción óptima. |
| d Cada 3 semanas durante 6 ciclos, a menos que se especifique otro esquema. |
| e En el JGOG-3016 se incluyó a pacientes en estadio II. |
| f Calculada de la curva. |
| GOG-111 (1990–1992)a[31] |
Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2) |
184 |
18 |
38 |
| Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) |
202 |
13b |
24b |
| EORTC-55931 |
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y cisplatino (75 mg/m2) |
162 |
15,5 |
35.6 |
| Ciclofosfamida (750 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) |
161 |
11,5b |
25,8b |
| GOG-132 (1992–1994) |
Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2) |
201 |
14,2 |
26,6 |
| Cisplatino (100 mg/m2) |
200 |
16,4 |
30,2 |
| Paclitaxel (200 mg/m2, 24 h) |
213 |
11,2b |
26 |
| MRC-ICON3[18] |
Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6) |
478 |
17,3 |
36,1 |
| Carboplatino (ABC, 6) |
943 |
16,1 |
35,4 |
| Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6) |
232 |
17 |
40 |
| Ciclofosfamida (500 mg/m2) y doxorrubicina (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2) |
421 |
17 |
40 |
| GOG-158 (1995-1998)c |
Paclitaxel (135 mg/m2, 24 h) y cisplatino (75 mg/m2)d |
425 |
14,5 |
48 |
| Paclitaxel (175 mg/m2, 3 h) y carboplatino (ABC, 6) |
415 |
15,5 |
52 |
| JGOG-3016 (2002-2004)e |
Paclitaxel (180 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)d |
319 |
17,5 |
62,2 |
| Paclitaxel (80 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) |
312 |
28,5 |
100,5 |
| MITO-7[27,32] |
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6)d |
404 |
17,3 |
SN |
| Paclitaxel (60 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) |
406 |
18,3 |
SN |
| GOG-0262[28] |
Paclitaxel (80 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) con 2–6 ciclos de bevacizumab opcional, y cada 3 semanas hasta la progresión |
346 |
14.7 |
Cal 42 |
| Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) con 2–6 ciclos de bevacizumab opcional, y cada 3 semanas hasta la progresión |
346 |
14.0 |
Cal 42 |
| GOG-218 |
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y placebo ciclos 2–22 |
625 |
10,3 |
39,3 |
| Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 6) (× 6 ciclos) y bevacizumab ciclos 2–6 ciclos y placebo ciclos 7–22 |
625 |
11,2 |
38,7 |
| Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC,6) (× 6 ciclos) y bevacizumab, ciclos 2–22 |
623 |
14,1 |
39,7 |
| ICON7[33] |
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) y bevacizumab (7,5 mg/kg) (× 6 ciclos) y bevacizumab solo, ciclos 7–18 |
764 |
19,0 |
45,5 |
| Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) (× 6 ciclos) |
764 |
17,3 |
44,6 |
| ICON8[29] |
Paclitaxel (175 mg/m2) y carboplatino (ABC, 5 o 6) (× 6 ciclos) |
522 |
17,8 |
41f |
| Paclitaxel (80 mg/m2 semanal) y carboplatino (ABC, 5 o 4) (× 6 ciclos) |
523 |
20,8 |
41f |
| Paclitaxel (80 mg/m2 semanal) y carboplatino (ABC, 2 semanales) (× 6 ciclos) |
521 |
21,0 |
41f |
Cirugía antes o después de la quimioterapia con derivados del platino, o terapia adicional de consolidación
El fundamento farmacológico de administrar antineoplásicos por vía intraperitoneal (IP) se estableció a finales de la década de 1970 y a principio de la década de 1980. Cuando se estudiaron varios fármacos, en su mayor parte en el entorno de enfermedad residual mínima en el momento de la revaluación, después de que las pacientes recibieran quimioterapia inicial, el cisplatino solo o combinado fue el que recibió la mayor atención. Los desenlaces favorables con el cisplatino IP se observaron, más a menudo cuando los tumores habían respondido a la terapia con derivados del platino y cuando el volumen de los tumores era bajo (en general definidos como tumores <1 cm).[34]
En la década de 1990, se realizaron ensayos aleatorizados para evaluar si la vía IP era superior a la vía IV. El cisplatino IP fue el denominador común de estos ensayos aleatorizados.
Evidencia (cirugía seguida de quimioterapia IP):
- El uso de cisplatino IP como parte de un abordaje inicial de pacientes con cáncer de ovario en estadio III y citorreducción óptima se sustenta, en su mayor parte, en los resultados de tres ensayos aleatorizados (SWOG-8501, GOG-0114 y GOG-0172 [NCT00003322]).[8,35,36] En los tres estudios se probó el papel de fármacos IP (IP cisplatino en los tres ensayos y paclitaxel IP en el último ensayo) en comparación con el régimen IV estándar.
- En los tres estudios se documentó una SSP y una SG superiores en favor de la administración IP.
En particular, en el estudio más reciente, GOG-0172, se demostró lo siguiente:[8][Nivel de evidencia A1]
- Una mediana de supervivencia de 66 meses para pacientes en el grupo de terapia IP versus 50 meses para pacientes que recibieron cisplatino y paclitaxel IV (P = 0,03).
- Los efectos tóxicos fueron mayores en el grupo de terapia IP debido a la dosis de cisplatino por ciclo (100 mg/m22); la neuropatía sensorial se debió a la administración adicional de quimioterapia IP y por la administración sistémica de paclitaxel.
- La tasa de finalización de 6 ciclos de tratamiento también resultó más baja en el grupo de terapia IP (42 % vs. 83 %) como consecuencia de los efectos tóxicos y los problemas relacionados con el catéter.
En un análisis combinado actualizado del GOG-0114 y el GOG-0172 que incluyó a 876 pacientes con una mediana de seguimiento de 10,7 años, se notificaron los siguientes resultados:[37]
- La mediana de supervivencia con terapia IP fue de 61,8 meses (IC 95 %, 55,5–69,5) en comparación con 51,4 meses (IC 95 %, 46,0–58,2) con terapia IV.
- La terapia IP se relacionó con una disminución del riesgo de muerte del 23 % (cociente de riesgos instantáneos [CRI] ajustado, 0,77; IC 95 %, 0,65–0,90; P = 0,002).
- La terapia IP mejoró la supervivencia de las pacientes con enfermedad residual macroscópica (≤ 1 cm) (CRI ajustado, 0,75; IC 95 %, 0,62–0,92; P = 0,006).
- El riesgo de muerte disminuyó un 12 % por cada ciclo completo de quimioterapia IP (CRI ajustado, 0,88; IC 95 %, 0,83–0,94; P < 0,001).
- Los factores relacionados con una supervivencia más precaria fueron características histológicas claras y mucinosas versus serosas (CRI ajustado, 2,79; IC 95 %, 1,83–4,24; P < 0,001), enfermedad residual macroscópica versus enfermedad no visible (CRI ajustado, 1,89; IC 95 %, 1,48–2,43; P < 0,001) y menos versus más ciclos de quimioterapia IP (CRI ajustado, 0,88; IC 95 %, 0,83–0,94; P < 0,001).
- Fue más probable que las pacientes más jóvenes completaran el régimen IP, con una disminución de las probabilidades de completarlo de un 5 % por cada año más de edad (oportunidad relativa, 0,95; IC 95 %, 0,93–0,96; P < 0,001).
- En un metanálisis patrocinado por Cochrane de todos los ensayos aleatorizados de IP versus IV, se observó un CRI de 0,79 para la supervivencia sin enfermedad y de 0,79 para la SG que favoreció a los grupos de IP.[38]
- En otro metanálisis realizado por Cancer Care of Ontario de siete ensayos aleatorizados en los que se evaluó IP versus quimioterapia sistémica, el riesgo relativo (RR) de la progresión de la enfermedad a los 5 años según los tres ensayos que notificaron este criterio de valoración fue de 0,91 (IC 95 %, 0,85–0,98), y el RR de muerte a 5 años según los seis ensayos fue de 0,88 (IC 95 %, 0,81–0,95) para la administración IP.[39]
- En un ensayo posterior de IP (GOG-252), se hicieron modificaciones al régimen de IP del ensayo GOG-0172 para mejorar su grado de tolerabilidad (por ejemplo, una reducción ≥25 % del total de 3 horas de cisplatino administrado; y el cambio de la administración IV menos práctica de 24 horas de paclitaxel a una administración IV de 3 horas).[40]
En este estudio, se asignó al azar a 1560 pacientes a recibir 6 ciclos de paclitaxel IV (80 mg/m2 una vez por semana con carboplatino IV [ABC, 6] cada 3 semanas) versus paclitaxel IV (80 mg/m2 una vez por semana con carboplatino IP [ABC, 6] [el grupo de carboplatino IP]) versus paclitaxel IV una vez cada 3 semanas (135 mg/m2 durante 3 horas el día 1, 75 mg/m2 de cisplatino IP el día 2 y 60 mg/m2 de paclitaxel IP el día 8 [el grupo de cisplatino IP]). El último régimen fue el grupo de IP modificado superior del GOG-0172. Todas las participantes recibieron bevacizumab (15 mg/kg IV cada 3 semanas en los ciclos 2−22) y se agregó bevacizumab (15 mg/kg cada 3 semanas) a los tres grupos.
- La mediana de duración de la SSP fue de 24,9 meses en el grupo de carboplatino IV, de 27,4 meses en el grupo de carboplatino IP y de 26,2 meses en el grupo de cisplatino IP.
- En el subgrupo de 1380 pacientes en estadio II/III y enfermedad residual de 1 cm o menos, la mediana de SSP fue de 26,9 meses en el grupo de carboplatino IV, de 28,7 meses en el grupo de carboplatino IP y de 27,8 meses en el grupo de cisplatino IP.
- La mediana de SSP de pacientes con enfermedad en estadios II/III y sin tumor residual fue de 35,9, 38,8 y 35,5 meses, respectivamente.
- La mediana de SG de todas las pacientes inscritas fue de 75,5, 78,9 y 72,9 meses, respectivamente; la mediana de SG de las pacientes con enfermedad en estadios II/III sin tumor residual macroscópico fue de 98,8, 104,8 meses y no alcanzada, respectivamente.
- En este estudio se concluyó que, en comparación con el grupo de referencia de carboplatino IV, la SSP no aumentó significativamente con ninguno de los regímenes IP cuando se los combinó con bevacizumab.[40][Nivel de evidencia B1]
Cirugía antes o después de la quimioterapia con derivados del platino, y la adición de bevacizumab a la terapia de inducción o de consolidación
En dos estudios de fase III, se comparó el desenlace de la cirugía de citorreducción primaria estándar con el desenlace de la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía de citorreducción de intervalo; en ambos estudios (descritos a continuación) se demostró que la SSP y la SG no fueron inferiores cuando se usó la cirugía de citorreducción primaria.[41,42]
Evidencia (quimioterapia seguida de cirugía):
- Entre 1998 y 2006, en un estudio liderado por la European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group, junto con el National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (EORTC-55971 [NCT00003636]), se incluyó a 670 mujeres con cáncer epitelial de ovario, CTF y CPP en estadios lllC y lV.[41][Nivel de evidencia A1] Las mujeres se asignaron al azar para someterse a cirugía primaria de citorreducción seguida de por lo menos 6 ciclos de quimioterapia con derivados del platino o 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con derivados del platino seguidos de cirugía de citorreducción a intervalos y, por lo menos, 3 ciclos más de quimioterapia con derivados del platino.
Los métodos incluyeron esfuerzos para asegurar la precisión del diagnóstico (por ejemplo, descartar una carcinomatosis peritoneal de origen gastrointestinal) y una estratificación por el mayor de los tumores preoperatorios (excluidos los ovarios) (<5 cm, >5 cm–10 cm, >10 cm–20 cm o >20 cm). Otros factores de estratificación fueron la institución, el método de biopsia, (es decir, laparoscopia, laparotomía o aspiración por aguja fina) y estadio tumoral (es decir, lllC o IV). El criterio principal de valoración del estudio fue la SG, con cirugía citorreductora primaria que se considera el estándar.[41][Nivel de evidencia A1]
- La mediana de SG con cirugía citorreductora primaria fue de 29 meses, comparada con 30 meses en las pacientes asignadas a quimioterapia neoadyuvante.
- El CRIde muerte en el grupo asignado a quimioterapia neoadyuvante seguido de citorreducción en intervalos, en comparación con los grupos asignados a cirugía de citorreducción primaria seguida de quimioterapia, fue de 0,98 (IC, 90 %, 0,84–1,13; P = 0,01 para ausencia de inferioridad).[41][Nivel de evidencia A1]
- La morbilidad y mortalidad posoperatorias fueron más altas en el grupo de cirugía citorreductora primaria (7,4 % con hemorragia grave y 2,5 % defunciones, en comparación con 4,1 % de hemorragia grave y 0,7 % de defunciones en el grupo neoadyuvante).
- El factor pronóstico independiente más fuerte de supervivencia prolongada fue la ausencia de tumor residual luego de la cirugía.
- El subconjunto de pacientes que exhibió una citorreducción óptima (residuo ≤1 cm) luego de una cirugía citorreductora primaria o luego de quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía citorreductora a intervalos, tuvo la mejor mediana de SG.
- Entre 2004 y 2010, un grupo de 87 hospitales en el Reino Unido y Nueva Zelanda inscribió a 550 mujeres con cáncer epitelial de ovario en estadio III o IV quienes fueron asignadas al azar a someterse a cirugía de citorreducción primaria seguida de 6 ciclos de quimioterapia, o 3 ciclos de quimioterapia primaria (neoadyuvante) seguida de cirugía y 3 ciclos adicionales de quimioterapia. En cambio, en el estudio EORTC, la quimioterapia consistió en carboplatino convencional (ABC, 5 o ABC, 6) y paclitaxel (175 mg/m2, en el 76 % de las pacientes), o carboplatino solo (23 % de las pacientes), o quimioterapia sin paclitaxel (1 % de las pacientes).[42][Nivel de evidencia A1]
Se empleó un método de minimización para asignar al azar a las pacientes en una proporción 1:1.[43] Se estratificó a las pacientes según el centro de aleatorización, el tumor radiológicamente más grande y el régimen de quimioterapia especificados antes. El criterio principal de valoración fue la ausencia de inferioridad establecida con un límite superior unilateral del IC del 90 % para el CRIde muerte de menos de 1,18.
- Hasta mayo de 2014, habían ocurrido 451 defunciones, y el CRIde muerte favoreció la quimioterapia neoadyuvante, con un límite superior unilateral del IC del 90 % de 0,98 (IC 95 %, 0,72‒1,05).
- Los efectos adversos posoperatorios de grado 3 o 4 más frecuentes fueron la hemorragia en ambos grupos: 8 mujeres (3 %) en el grupo de cirugía de citorreducción primaria versus 14 (6 %) en el grupo de quimioterapia neoadyuvante. Se presentaron efectos tóxicos de grado 3 y 4 por la quimioterapia en 110 (49 %) de las 225 mujeres asignadas al azar a cirugía de citorreducción primaria, y en 102 (40 %) de las 253 mujeres sometidas a quimioterapia neoadyuvante; se presentó un acontecimiento mortal, sepsis neutropénica, en el grupo de quimioterapia primaria.
Estos estudios, y otros de observación y de fase III parcialmente publicados llevaron a la divulgación de una norma de práctica clínica por parte de la Society of Gynecologic Oncology y la American Society of Clinical Oncology.[44]
La quimioterapia peritoneal hipertérmica (QIPH) es otra modalidad farmacológica para mejorar los efectos antitumorales mediante la administración directa de fármacos en las superficies intraperitoneales. Se probó inicialmente contra tumores mucinosos de origen gastrointestinal.[45] La QIPH se está aplicando cada vez más a los cánceres de ovario, con una variación considerable en la selección de pacientes, los fármacos administrados y el tiempo hasta las temperaturas objetivo (generalmente 30 minutos a 42 °C). El papel de la QIPH sigue siendo una modalidad experimental para el tratamiento de pacientes de cáncer de ovario seroso de grado alto.
La experiencia con QIPH abarca más de dos décadas después de las publicaciones iniciales que se han resumido desde entonces.[46] La evidencia de su uso para el cáncer de ovario incluyen un estudio aleatorizado.
- Se publicaron los resultados finales de un estudio holandés sin enmascaramiento (NCT00426257). El estudio se realizó en 8 hospitales e incluyó a 245 pacientes con diagnóstico reciente de cáncer de ovario cuya enfermedad se mantuvo por lo menos estable después de recibir 3 ciclos de carboplatino (ABC, 5–6) y 175 mg/m2 de paclitaxel , ambos administrados por vía IV cada 3 semanas.[47] La aleatorización se realizó en el momento de la cirugía y se asignó a las pacientes a someterse a citorreducción quirúrgica sin QIPH (n = 123) o con QIPH (n = 122). A continuación, todas las pacientes recibieron 3 ciclos adicionales de quimioterapia IV. Se notificó el estudio tras una mediana de seguimiento de 4,7 años después de la cirugía. La QIPH fue perfusión de la cavidad abdominal con 100 mg/m2 de cisplatino en solución salina a 40 °C (104 °F) durante 60 minutos. Se administró tiosulfato sódico al comienzo de la perfusión con un bolo IV de 9 g/m2 en 200 ml, seguido de infusión IV continua (12 g/m2 in 1l) durante 6 horas.[48]
- Luego de una mediana de seguimiento de 4,7 años, 209 de 245 pacientes presentaron enfermedad recidivante o murieron. En el análisis por intención de tratar, 110 de 123 pacientes del grupo de cirugía y 99 de 122 pacientes del grupo de QIPH sufrieron los eventos mencionados (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,50–0,87; P = 0,003).
- La mediana de supervivencia sin recidiva fue 3,5 veces más larga en el grupo de QIPH (14,2 vs. 10,7 meses).
- En el grupo de cirugía, murieron 76 de 123 pacientes (62 %), pero en el grupo de QIPH habían muerto 61 de 122 pacientes (50 %) en el momento de la publicación del informe (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,94; P = 0,02), con una mediana de SG de 33,9 meses en el grupo de cirugía y de 45,7 meses en el grupo de QIPH.
- En los dos grupos, las características de las pacientes fueron, en su mayor parte, equilibradas con respecto a la edad (mediana de edad, 61 años en ambos grupos), tipo histológico de células en pacientes de carcinoma seroso de ovario de grado alto (87 % en el grupo de cirugía y 92 % en el grupo de QIPH), enfermedad residual después de la cirugía y número de pacientes que completaron la quimioterapia adyuvante después de la cirugía (90 % en el grupo de cirugía y 94 % en el grupo de QIPH).
En las instituciones con experiencia en la administración de QIPH, los efectos adversos fueron comparables en los dos grupos. Las pacientes del grupo de QIPH tuvieron una incidencia más alta de íleo (3 % vs. 8 %), fiebre (8 % vs. 12 %) y tromboembolismo (2 % vs. 6 %) pero, en ese grupo, hubo diferencias más pequeñas en los cambios electrolíticos (5 % vs. 6 %) y neuropatías (27 % vs. 31 %) que en las pacientes del grupo de cirugía; además, ambos grupos habían recibido quimioterapia IV adicional. Es muy probable que el uso de tiosulfato sódico represente este perfil de seguridad favorable frente al cisplatino, que se administró como parte de QIPH en un ensayo de fase I publicado.[49] La QIPH se debe considerar como opción para las pacientes que reciben terapia neoadyuvante si tienen acceso a un equipo quirúrgico con experiencia en la administración de QIPH.
En 2 ensayos de fase III (GOG-0218 [NCT00262847] e ICON7 NCT00483782]), se evaluó la función del bevacizumab como tratamiento de primera línea para el cáncer epitelial de ovario, CTF y CPP después de una citorreducción quirúrgica.[50,51] En ambos ensayos se observó una mejoría modesta de la SSP cuando se añadió bevacizumab a la quimioterapia inicial y se lo continuó cada 3 semanas durante 16 y 12 ciclos adicionales como fase de mantenimiento.
Evidencia (cirugía seguida de quimioterapia y bevacizumab):
- GOG-0218, fue un ensayo aleatorizado, controlado con enmascaramiento doble que incluyó a 1873 mujeres con enfermedad en estadio lll o lV; todas recibieron quimioterapia, carboplatino (ABC, 6) y paclitaxel (175 mg/m2 durante seis ciclos). El 40 % de las mujeres tenían la enfermedad en estadio III con resección subóptima y el 26 % presentaban enfermedad en estadio IV. El criterio principal de valoración fue la SSP.[50][Nivel de evidencia B1] Las participantes se asignaron al azar para recibir lo siguiente:
- Quimioterapia y placebo (ciclos 2–22) (grupo de control).
- Quimioterapia y bevacizumab (15 mg/kg ciclos 2–6), seguido de placebo (ciclos 7–22) (grupo con bevacizumab inicial).
- Quimioterapia más bevacizumab (15 mg/kg ciclos 2–22) (grupo de bevacizumab durante todo el ensayo).
Los resultados del ensayo demostraron lo siguiente:
- No hubo diferencia en SSP entre el grupo de control y el grupo de bevacizumab inicial.
- Hubo un aumento con significación estadística en la SSP en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo cuando se la comparó con la del grupo de control (14,1 vs. 10,3 meses), con un CRI de progresión de la enfermedad o muerte de 0,717 en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo (IC 95 %, 0,625–0,824; P < 0,001).
- La mediana de SG fue 39,3 meses en el grupo de control, de 38,7 meses en el grupo de bevacizumab inicial y de 39,7 meses en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo.
- No hubo diferencia en la calidad de vida entre los tres grupos. La hipertensión de grado 2 o más alto fue más común en el grupo de bevacizumab que en el de placebo.
- Hubo más defunciones relacionadas con el tratamiento en el grupo de bevacizumab durante todo el ensayo (10 de 607, 2,3 %) que en el grupo de control (6 de 601, 1,0 %).
- En el ICON 7, se asignó al azar a 1528 mujeres luego de la cirugía inicial a recibir quimioterapia —carboplatino (ABC, 5 o 6) más paclitaxel (175 mg/m2 durante 6 ciclos)— o a quimioterapia más bevacizumab (7,5 mg/kg durante 6 ciclos), seguido de bevacizumab solo durante 12 ciclos adicionales. El 9 % de las pacientes presentaban tumores de grado alto en estadio temprano; el 70 % presentaban enfermedad en estadios lllC o lV, y el 26 % presentaban más de 1 cm de tumor residual antes de iniciar la quimioterapia. La SSP fue la medida principal del desenlace.[51][Nivel de evidencia B1]
- La mediana de SSP fue de 17,3 meses en el grupo de control y de 19 meses en el grupo de bevacizumab. El CRI de progresión de la enfermedad o el CRI de muerte en el grupo de bevacizumab fue de 0,81 (IC 95 %, 0,70–0,94; P = 0,004).
- Los efectos adversos de grado 3 o más alto fueron más comunes en el grupo de bevacizumab, con aumento de hemorragia, hipertensión (de grado 2 o más alto), episodios tromboembólicos (grado 3 o más alto) y perforaciones gastrointestinales.
- La calidad de vida no difirió entre los dos grupos.
- En 2015, los autores de ICON7 notificaron un análisis actualizado de la supervivencia.[33]
- No hubo diferencias significativas con 44,6 meses (IC 95 %, 43,2–45,9) en las pacientes que recibieron quimioterapia estándar versus 45,5 meses (44,2–46,7) en las pacientes que recibieron bevacizumab con la quimioterapia de inducción y que luego completaron 1 año de mantenimiento con bevacizumab (P de rango logarítmico = 0,85).
Estos dos estudios respaldaron la aprobación del bevacizumab por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en el entorno de primera línea, tanto durante la terapia de inducción como en la terapia de consolidación. Bevacizumab obtuvo la aprobación por primera vez en el entorno de pacientes resistentes a los derivados del platino (ensayo AURELIA [NCT00976911]).
Cirugía antes o después de la quimioterapia con derivados del platino, y la adición de inhibidores de la poli (ADP) ribosa–polimerasa a la terapia de inducción o de consolidación
La poli (ADP) ribosa–polimerasa (PARP) es una familia de enzimas que participan en la reparación por escisión de bases de las roturas monocatenarias del ADN. En pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, incluso pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2 (gBRCA) o con tumores que exhiben deficiencia en la recombinación homóloga fuera de la línea germinal, la inhibición de PARP produce roturas bicatenarias del ADN. Los mecanismos humanos de reparación del ADN descansan en su mayoría en una copia intacta del gen. Las células con roturas bicatenarias suelen ser el objetivo de la muerte celular. Esta susceptibilidad del BRCA deficiente o el BRCA mutante en las células para la inhibición de PARP [52,53] estimuló el desarrollo clínico de esta clase de sustancias. Al principio, estas sustancias se probaron en mujeres que se habían tratado antes con quimioterapia. Para obtener más información, consultar la sección Bevacizumab, otros fármacos dirigidos e inhibidores de poli (ADP-ribosa)–polimerasa (PARP), con quimioterapia o sin esta.
Evidencia (cirugía antes o después de la quimioterapia e inhibidores de PARP):
- En un ensayo de fase III con enmascaramiento doble (SOLO-1) (NCT01844986), se comparó el mantenimiento de olaparib (comprimidos de 300 mg, 2 veces por día) con un placebo. Las pacientes inscritas con un diagnóstico reciente de cáncer de ovario seroso o endometrioide en estadio avanzado con mutaciones en BRCA1 o BRCA2, exhibieron una respuesta clínica completa o parcial después de recibir quimioterapia con derivados del platino.[54] El estudio de 391 pacientes asignadas al azar se extendió entre septiembre de 2013 y marzo de 2015. De esas pacientes, 260 se asignaron para recibir olaparib y 131 pacientes para recibir un placebo. Todas las pacientes, excepto 3, tenían mutaciones de la línea germinal en BRCA1 (n = 191) o BRCA2 (n = 66). El análisis del criterio principal de valoración se interrumpió después de 2 años si no había indicios de enfermedad o se continuó hasta que la evaluación del investigador indicó la progresión de la enfermedad. Se permitió que las pacientes con respuesta parcial a los 2 años se sometieran a la intervención de modo enmascarado. Aunque no se especificó el cruce de las pacientes entre los grupos, las pacientes podían recibir tratamiento después de la interrupción a juicio del investigador. El criterio principal de valoración fue la SSP, que se definió como el período desde la aleatorización hasta la progresión objetiva de la enfermedad captada en pruebas de imágenes (cada 12 semanas durante un máximo de 3 años) o hasta la muerte por cualquier causa.
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 41 meses, el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte fue un 70 % más bajo con olaparib que con un placebo (cálculos de Kaplan-Meier de la SSP a los 3 años, 60 % vs. 27 %; CRI, 0,3; IC 95 %, 0,23–0,41; P < 0,001).
- Se presentaron efectos adversos de grados 3 y 4 en el 39 % de las pacientes del grupo que recibió olaparib versus el 18 % de aquellas que recibieron un placebo. Los episodios más comunes en el grupo de olaparib fueron fatiga, vómitos y anemia. Se interrumpió la administración del fármaco para el 12 % de las pacientes que recibieron olaparib versus el 2 % de quienes recibieron un placebo.
- No se presentaron cambios significativos en la calidad de vida en ninguno de los grupos.[54][Nivel de evidencia B1]
- En un análisis actualizado, los resultados indicaron una reducción en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte de la siguiente manera:[55]
- Reducción del 69 % con olaparib (CRI, 0,31; IC 95 %, 0,21−0,46) en comparación con el 63 % de reducción con un placebo (CRI, 0,37; IC 95 %, 0,24–0,58) en las pacientes sometidas a cirugía inicial o cirugía de intervalo.
- Reducción del 56 % con olaparib (CRI, 0,44; IC 95 %, 0,25−0,77) en comparación con el 67 % de reducción con un placebo (CRI, 0,33; IC 95 %, 0,23−0,46) en las pacientes con enfermedad residual o sin enfermedad residual después de la cirugía.
- Reducción del 66 % con olaparib (CRI, 0,34; IC 95 %, 0,24−0,47) en comparación con el 69 % de reducción con un placebo (CRI, 0,31; IC 95 %, 0,18−0,52) en las mujeres con una respuesta clínica completa o respuesta parcial al inicio.
- Reducción del 59 % con olaparib (CRI, 0,41; IC 95 %, 0,30−0,56) en comparación con el 80 % de reducción con un placebo (CRI, 0,20; IC 95 %, 0,10−0,37) en las pacientes con una mutación en BRCA1 o BRCA2.
- En un ensayo de fase III con enmascaramiento doble (PRIMA [NCT02655016]), se comparó el mantenimiento con niraparib (comprimidos de 300 mg una vez por día y luego modificado a 200 mg para mujeres de <77 kg o con un recuento inicial de plaquetas de <150 000/µl) versus placebo en pacientes con cáncer de ovario seroso de grado alto antes del último ciclo de quimioterapia con derivados del platino.[56] Se presentó deficiencia en la recombinación homóloga, determinada por myChoice (Myriad), en el 50,9 % de las pacientes. En una aleatorización 2:1 (niraparib, n = 487; placebo, n = 246) entre junio de 2016 y mayo de 2018, las pacientes se asignaron para una comparación del criterio principal de valoración de la SSP según su deficiencia en la recombinación homóloga (50,9 %) y para la población general.
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 13,8 meses, el riesgo de progresión en la población con deficiencia en la recombinación homóloga exhibió un CRI de 0,43 (IC 95 %, 0,31−0,59; P < 0,001), que correspondió a una mediana de SSP de 21,9 meses versus 10,4 meses, lo que fue favorable para el grupo del fármaco comparado con el grupo de placebo. En la población general seleccionada para este ensayo, el CRI fue de 0,62, que correspondió a una mediana de SSP de 13,8 meses versus 8,2 meses (IC 95 %, 0,50−0,76; P < 0,001).
- Los efectos adversos de grado 3 o más altos (no mortales) fueron anemia en el 31 % de las pacientes, trombocitopenia en el 28,7 % de las pacientes y neutropenia en el 12,8 % de las pacientes; 58 de las 307 interrupciones del niraparib se debieron a efectos adversos versus 5 de las 175 interrupciones del placebo.
- En el estudio de fase III controlado con placebo VELIA/GOG-3005 (NCT02470585) , se evaluó la eficacia del veliparib oral que se añadió a la quimioterapia de inducción de primera línea con carboplatino/paclitaxel y que se continuó como quimioterapia de mantenimiento.[57] En el estudio, se asignó al azar a 1140 pacientes en una proporción 1:1:1 para recibir quimioterapia y placebo seguidos de mantenimiento con placebo; quimioterapia y veliparib seguidos de mantenimiento con placebo; y quimioterapia acompañada de inducción y mantenimiento con veliparib (se llamó "veliparib durante todo el tratamiento"). Las dosis de veliparib fueron de 150 mg 2 veces por día durante la inducción, y las pacientes que completaron 6 ciclos sin progresión, recibieron veliparib en monoterapia (o un placebo idéntico) en dosis de 300 mg 2 veces por día durante 2 semanas (se llamó "período de transición") y, si no se observaban efectos secundarios limitantes de la dosis entonces la dosis se aumentó a 400 mg 2 veces por día durante 30 ciclos adicionales de 3 semanas del fármaco oral. En el estudio se inscribieron pacientes desde julio de 2015 hasta julio de 2017; los datos se analizaron al cabo de una mediana de duración del seguimiento de 28 meses. Del mismo modo que en el estudio PRIMA mencionado antes, los análisis de eficacia se realizaron en tres poblaciones inclusivas secuenciales: 1) la cohorte con la mutación en BRCA; 2) la cohorte con deficiencia en la recombinación homóloga (que incluyó la cohorte anterior), y 3) la población por intención de tratar.
- Al cabo de una mediana de seguimiento de 28 meses, la cohorte con la mutación en BRCA exhibió una SSP de 34,7 meses cuando recibió veliparib durante todo el tratamiento versus 22,0 meses en el grupo de quimioterapia sola (no se comparó la adición de inducción con veliparib sin mantenimiento con veliparib). Estos valores correspondieron a un CRI de 0,44 (IC 95 %, 0,28−0,68; P < 0,001).
- Para la población con deficiencia en la recombinación homóloga, la SSP se presentó al cabo de una mediana de 31,9 meses en el grupo que recibió veliparib durante todo el tratamiento versus 20,5 meses en el grupo de quimioterapia sola, con un CRI de 0,57 (IC 95 %, 0,43−0,76; P < 0,001).
- En la población general seleccionada, la mediana de SSP fue de 23,5 meses en el grupo que recibió veliparib durante todo el tratamiento versus 17,3 meses en el grupo de quimioterapia sola, con un CRI de 0,68 (IC 95 %, 0,56−0,83; P < 0,001).
- El veliparib contribuyó a una tasa más alta de anemia y trombocitopenia cuando se combinó con quimioterapia, y contribuyó en general a náuseas y fatiga. Los efectos adversos que no se relacionaron con la progresión durante el mantenimiento condujeron a la interrupción del fármaco en 82 pacientes. En la cohorte de veliparib durante todo el tratamiento, 40 de las 377 pacientes que iban a iniciar terapia de mantenimiento con veliparib retiraron el consentimiento para recibir el fármaco del ensayo; en la cohorte de quimioterapia con placebo, 22 de las 371 pacientes retiraron el consentimiento para recibir el fármaco del ensayo; y en el grupo de veliparib solo como mantenimiento, 24 de las 383 pacientes retiraron el consentimiento para recibir el fármaco del ensayo (grupo que no se analizó más en las comparaciones).
- En el ensayo controlado con placebo PAOLA1 (NCT02477644), se comparó la quimioterapia de primera línea con carboplatino/paclitaxel seguida por bevacizumab de mantenimiento durante 2 años, con la inclusión de olaparib versus placebo en la fase de mantenimiento.[58] En este estudio participaron 537 pacientes que se evaluaron para detectar mutaciones en BRCA (incluso mutaciones somáticas) y una cohorte con deficiencia de recombinación no homóloga.
- La SSP en las pacientes con mutaciones en BRCA (29 %) fue de 37,2 meses en el grupo de bevacizumab y olaparib versus 21,7 meses en el grupo de mantenimiento con bevacizumab solo, lo que correspondió a un CRI de 0,31.
- En la población sin mutaciones en BRCA, el CRI fue de 0,71, lo que correspondió a una mediana de SSP de 18,9 meses versus 16,0 meses.
- En la población general, el CRI fue de 0,59, lo que correspondió a una SSP de 22,1 meses para el grupo de bevacizumab y olaparib versus 16,6 meses para el grupo de mantenimiento con bevacizumab solo.
Otros ensayos de terapia de consolidación o mantenimiento
Se realizaron ensayos de fase III de terapia de consolidación o mantenimiento con fármacos citotóxicos, moléculas pequeñas,[59] vacunas [60] y radioinmunoconjugados [61] con resultados negativos. La extensión de la administración de paclitaxel produjo una prolongación modesta de la SSP en ensayos aleatorizados,[62,63] sin embargo, no se adoptó como un tratamiento estándar después de un ensayo subsecuente.
Evidencia (otras terapias de consolidación o mantenimiento):
- El estudio JAVELIN OVARIAN 100 (NCT02718417) fue el primer ensayo aleatorizado publicado de un inhibidor de puntos de control (avelumab, un anticuerpo anti-ligando de muerte programada 1 [PD-L1]) en pacientes con cáncer epitelial de ovario, cáncer de trompas de Falopio o cáncer de peritoneo sin tratamiento previo.[64] Entre mayo de 2016 y enero de 2018, se asignaron al azar a 998 pacientes a recibir quimioterapia con inducción de avelumab seguida por mantenimiento con avelumab (n = 331); quimioterapia seguida por mantenimiento con avelumab (n = 332) o quimioterapia seguida por observación (n = 335).
- El estudio se terminó durante el análisis interino debido a la imposibilidad de alcanzar el criterio principal de valoración de mejora en la SSP.
- Más pacientes en los grupos de avelumab suspendieron el tratamiento del estudio y presentaron eventos adversos graves de grados 3 a 5 que los pacientes en el grupo de quimioterapia sola.
- En el estudio multicéntrico aleatorizado de enmascaramiento doble controlado con placebo de fase III, IMagyn050 (NCT03038100), se estudió la quimioterapia con derivados del platino y el bevacizumab con atezolizumab, un anticuerpo anti–PD-L1, o sin este. En el estudio, se notificaron resultados negativos para los grupos de pacientes en tratamiento de primera línea que recibieron atezolizumab.[65]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
Están en curso ensayos con fármacos antiangiogénicos (distintos del bevacizumab) e inhibidores de PARP. PARP es una familia de enzimas que participan en la reparación por escisión de bases de las roturas monocatenarias del ADN. En pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga, incluso pacientes con mutaciones en la línea germinal de BRCA1 o BRCA2 (gBRCA) o con tumores que exhiben deficiencia en la recombinación homóloga fuera de la línea germinal, la inhibición de PARP produce roturas bicatenarias del ADN. Los mecanismos humanos de reparación del ADN descansan en su mayoría en una copia intacta del gen; las células con roturas bicatenarias suelen ser el objetivo de la muerte celular. Esta susceptibilidad a la inhibición de PARP de las células con deficiencia del BRCA o una mutación en BRCA[52,53] ha estimulado el desarrollo clínico de esta clase de fármacos. Debido a que una característica de la deficiencia en la recombinación homóloga es la sensibilidad a los compuestos de platino, se espera que una población de pacientes sensibles a los derivados del platino exhiba mayor deficiencia en la recombinación homóloga, y es muy probable que se beneficie de la inhibición de PARP.
Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Ensayos clínicos en curso
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Referencias:
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