Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Información general sobre el linfoma no Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2020, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más del 50 %.[1,2,3] Entre 2013 y 2019, la tasa de supervivencia relativa a 5 años fue del 90 % en niños y adolescentes menores de 20 años con linfoma no Hodgkin (LNH).[3] En 2020, se calculó que en los Estados Unidos había 30 500 sobrevivientes de casos de LNH que se presentaron durante la niñez y la adolescencia.[4]

Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que es posible que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer persistan o se presenten meses o años después de este. Para obtener información sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

La mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes se clasifican en tres categorías de acuerdo con las características inmunofenotípicas y biología molecular del linfoma, además de la respuesta clínica al tratamiento:

1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido (agresivo) (linfoma de Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B).
2. Linfoma linfoblástico.
3. Linfoma anaplásico de células grandes.

Otros tipos infrecuentes de LNH que se presentan en pacientes pediátricos son los siguientes:

• Linfoma de zona gris en pediatría.
• Linfoma folicular de tipo pediátrico.
• Linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas [MALT o TLAM]).
• Linfoma primario del sistema nervioso central.
• Linfoma periférico de células T.
• Linfoma cutáneo de células T y micosis fungoide.

Incidencia

Los linfomas de Hodgkin (LH) y no Hodgkin (LNH) en conjunto constituyen la tercera neoplasia maligna infantil más común, y el LNH representa alrededor del 7 % de los casos de cáncer en personas menores de 20 años en los Estados Unidos.[3]

Los siguientes factores afectan la incidencia del LNH en niños y adolescentes:[2,3]

• Localización geográfica. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican cerca de 1200 casos nuevos de LNH en personas menores de 20 años.[5] La incidencia es de alrededor de 13 casos por 1 millón de personas por año.[2,3]

  En el África subsahariana, la incidencia del linfoma de Burkitt causado por el virus de Epstein-Barr (VEB) es de 10 a 20 veces más alta que la de los Estados Unidos, lo que deriva en una incidencia mucho más alta de LNH.[6]

• Raza. La incidencia de LNH es más alta en las personas blancas que en las personas negras. El linfoma de Burkitt es más común en las personas blancas que no son hispanas (3,2 casos por millón de años-persona) que en las personas blancas hispanas (2 casos por millón de años-persona).[7]
• Edad. Aunque no hay una edad de máxima incidencia, en el entorno pediátrico el LNH se presenta con mayor frecuencia en la segunda década de vida.[2,3] El LNH es infrecuente en niños menores de 3 años [2,3] y muy raro en lactantes (1 % en los ensayos Berlin-Frankfurt-Münster [BFM] de 1986 a 2002).[8]

  La incidencia de LNH está aumentando en general debido a un ligero incremento de la incidencia en pacientes de 15 a 19 años. Por el contrario, la incidencia de LNH en personas menores de 15 años se ha mantenido constante en las últimas décadas.[3]

• Sexo. El LNH infantil es más común en pacientes de sexo masculino que femenino, con excepción del linfoma mediastínico primario de células B, cuya incidencia es casi igual en ambos sexos.[9,10] De acuerdo con los datos del National Childhood Cancer Registry de 2016 a 2020, la incidencia de linfoma de Burkitt fue de 2,4 casos por 1 millón de personas menores de 20 años. La incidencia de linfoma de Burkitt es más alta en hombres que en mujeres (3,8 vs. 0,9 casos por 1 millón).[3] La incidencia de linfoma difuso de células B grandes aumenta con la edad en ambos sexos. La incidencia de linfoma linfoblástico permanece relativamente estable con la edad tanto en hombres como en mujeres.[9]

La incidencia y distribución por edad de los tipos histológicos de LNH según el sexo se describe en el Cuadro 1.

Cuadro 1. Incidencia y distribución por edad de tipos específicos de linfoma no Hodgkin^a

​	Incidencia de linfoma no Hodgkin por millón de años-persona
​	Varones				Mujeres
LNH = linfoma no Hodgkin.
a Adaptación de Percy et al.[9]
b Los tipos histológicos de crecimiento lento (indolente) y de crecimiento rápido (agresivo) que son más frecuentes en pacientes adultos, suelen presentarse en adolescentes mayores.
Edad (años)	<5	5–9	10–14	15–19	<5	5–9	10–14	15–19
Burkitt	3,2	6	6,1	2,8	0,8	1,1	0,8	1,2
Linfoblástico	1,6	2,2	2,8	2,2	0,9	1,0	0,7	0,9
Linfoma difuso de células B grandes	0,5	1,2	2,5	6,1	0,6	0,7	1,4	4,9
Otro (principalmente el linfoma anaplásico de células grandes)	2,3	3,3	4,3	7,8b	1,5	1,6	2,8	3,4b

Factores de riesgo

Se han publicado relativamente pocos datos sobre la epidemiología del LNH infantil; sin embargo, se conocen los siguientes factores de riesgo:

• Virus de Epstein-Barr (VEB). Se ha establecido una asociación entre el VEB y la mayoría de los casos de LNH en la población con inmunodeficiencia.[9] Casi todos los linfomas o leucemia de Burkitt endémicos en África se relacionan con el VEB. Sin embargo, se detecta el VEB en el tejido tumoral de alrededor del 15 % de los casos en Europa y Estados Unidos.[11]
• Inmunodeficiencia. La inmunodeficiencia, congénita o adquirida (infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH] o inmunodeficiencia posterior a un trasplante), aumenta el riesgo de LNH.[9] Los registros de trasplantes y cáncer de los Estados Unidos indican que el trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) explica alrededor del 3 % de todos los diagnósticos pediátricos de LNH; el 65 % de los TLPT corresponden al tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes y el 9 % al linfoma de Burkitt.[12]
• Síndromes de reparación del DNA. La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del DNA, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional de la reparación de errores de emparejamiento.[13] La distribución de los subtipos de LNH difiere entre los síndromes de reparación del DNA, de la siguiente manera:[13]
  • El LNH de células B maduras representa la mayoría de los casos de LNH en los pacientes con ataxia-telangiectasia.
  • El linfoma no Hodgkin de células B maduras es el linfoma más común en los pacientes con síndrome de rotura de Nijmegen. El linfoma linfoblástico de células T y el linfoma periférico de células T, cada uno, se observa en cerca del 20 % de los casos.
  • En los pacientes con deficiencia constitucional en la reparación de errores de emparejamiento, la mayoría de los casos corresponden a linfoma linfoblástico de células T.
• Neoplasia previa. El LNH que se presenta como una neoplasia subsiguiente es infrecuente en pacientes pediátricos. En una revisión retrospectiva del German Childhood Cancer Registry, se identificaron 2968 niños con cáncer recién diagnosticado; luego, en 11 de ellos (0,3 %) se diagnosticó LNH como neoplasia subsiguiente antes de los 19 años de edad.[14] En esta cohorte pequeña, los desenlaces fueron similares a los pacientes con LNH de novo que recibieron tratamiento estándar.[14]

Características anatómicas

A diferencia de los adultos con LNH, que suelen manifestar una enfermedad ganglionar, los niños suelen presentar enfermedad extraganglionar con compromiso del mediastino, el abdomen, la cabeza y el cuello, así como la médula ósea o el sistema nervioso central (SNC). En los países de ingresos altos, el linfoma de Burkitt surge en el abdomen en cerca del 60 % de los casos, y entre un 15 % a un 20 % de los casos aparecen en la cabeza y el cuello.[15,16] Esta incidencia alta de enfermedad extraganglionar justifica el uso del sistema de estadificación de Murphy, en lugar del sistema de estadificación de Ann Arbor para el LNH en pediatría.

Evaluación diagnóstica

Se utilizan las siguientes pruebas y procedimientos para diagnosticar el LNH infantil:

• Anamnesis y examen físico.
• Análisis patológico de las células tumorales.
  • Inmunofenotipificación mediante pruebas inmunohistoquímicas o de citometría de flujo.
  • Análisis citogenético o hibridación fluorescente in situ (FISH).
• Aspiración y biopsia de la médula ósea.
• Punción lumbar con análisis citológico del líquido cefalorraquídeo (LCR).
• Imágenes del cuerpo completo (por ejemplo, tomografía computarizada, tomografía por emisión de positrones y resonancia magnética).
• Medición de la concentración de electrólitos séricos, lactato–deshidrogenasa (LDH), ácido úrico, nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina.
• Pruebas del funcionamiento hepático.

Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil

En los países de ingresos altos, gracias al uso de los tratamientos vigentes, más del 80 % de los niños y adolescentes con LNH sobreviven por lo menos 5 años, aunque el desenlace depende de varios factores, como el estadio clínico y el tipo histológico.[17]

Los factores pronósticos del LNH infantil son los siguientes:

• Respuesta al tratamiento.
• Estadio en el momento del diagnóstico y presencia de enfermedad con diseminación mínima.
• Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
• Edad.
• Respuesta inmunitaria al tumor.

Para obtener más información sobre las características biológicas y las alteraciones genómicas de cada tipo de LNH (algunas de las cuales se evalúan como como posibles biomarcadores pronósticos), consultar las siguientes secciones:

• Linfoma de células B maduras de crecimiento rápido (agresivo).
  • Linfoma de Burkitt.
  • Linfoma difuso de células B grandes.
  • Linfoma mediastínico primario de células B.
• Linfoma linfoblástico.
• Linfoma anaplásico de células grandes.

Respuesta al tratamiento

Los pacientes pediátricos con LNH resistente al tratamiento de primera línea tienen un pronóstico muy precario, sin importar el tipo histológico,[18,19,20,21,22] con excepción de los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[18,23] A diferencia de otras neoplasias malignas hematológicas, ha sido difícil corroborar la utilidad pronóstica de la respuesta temprana al tratamiento en pacientes pediátricos con LNH.

• Linfoma de Burkitt. Históricamente, la respuesta al tratamiento durante la profase inicial se consideró un factor predictivo importante. Los pacientes con respuesta deficiente (es decir, resolución de la enfermedad <20 %) tuvieron una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) del 30 %.[24,25] Sin embargo, en el ensayo Inter B-NHL Ritux 2010 (NCT01516580) donde los pacientes recibieron un tratamiento más eficaz, no se encontró que la respuesta precaria al tratamiento inicial fuera un factor de pronóstico adverso.[26]
• Linfoma linfoblástico. En los estudios BFM 90-95 no se encontró que la presencia de una masa mediastínica residual en el día 33 o al final de la inducción se asociara con menor supervivencia. Sin embargo, se intensificó el tratamiento para todos los pacientes con menos de un 70 % de reducción al final de la inducción.[27]

Se han propuesto criterios internacionales de respuesta al tratamiento para los pacientes pediátricos con LNH, pero estos criterios se deben someter a evaluación prospectiva. La utilidad clínica de estos nuevos criterios está en investigación.[28]

En contraste con la utilidad pronóstica de la enfermedad residual mínima (ERM) en los pacientes con leucemia aguda, la utilidad pronóstica de la ERM después de comenzar el tratamiento sigue sin determinarse y debe investigarse más para los pacientes pediátricos con LNH.

• Linfoma de Burkitt. En un estudio se indicó un desenlace inferior en los pacientes con linfoma de Burkitt que tenían ERM detectable después de la quimioterapia de inducción.[29] Sin embargo, en otros estudios se encontró que la ERM detectable al final de la inducción no era pronóstica, posiblemente por el número bajo de recaídas en pacientes con enfermedad detectada en la sangre o la médula ósea en el momento del diagnóstico.[30,31]
• Linfoma anaplásico de células grandes. En un análisis retrospectivo de un estudio colaborativo europeo, se observó que los pacientes con un resultado negativo para ERM después de la inducción presentan un riesgo de recaída de casi el 20 % y una tasa de supervivencia general (SG) de alrededor del 90 %. En contraste, los pacientes con resultado positivo para ERM tuvieron un riesgo de recaída del 81 % y una tasa de SG del 65 % (P < 0,001). La presencia de diseminación mínima se relaciona de manera significativa con subtipos histológicos poco comunes que contienen células pequeñas o componentes linfohistiocíticos.[32][Nivel de evidencia B4]

Estadio en el momento del diagnóstico o enfermedad con diseminación mínima

En general, los pacientes con enfermedad en estadio bajo (es decir, tumor único extrabdominal o extratorácico o tumor intrabdominal totalmente resecado) tienen un pronóstico excelente (tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 90 %), independientemente del tipo histológico.[24,27,33,34,35] Además de este hallazgo, el desenlace según el estadio clínico no difiere de manera significativa cuando se administra el tratamiento indicado según el riesgo.

Un criterio indirecto de valoración de la carga tumoral, específicamente la concentración de LDH, ha demostrado utilidad pronóstica en muchos estudios.[24,33,36]

Se considera que los pacientes con compromiso morfológico de la médula ósea que tienen más del 5 % de células de linfoma tienen una enfermedad en estadio IV. Por lo general, la enfermedad con diseminación mínima (EDM), también llamada enfermedad mínimamente diseminada, se define como la presencia de compromiso submicroscópico en la médula ósea en el momento del diagnóstico. La EDM suele detectarse con métodos sensibles como la citometría de flujo o la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RT-PCR).

• Linfoma de Burkitt. En este subtipo todavía no se ha definido la función de la EDM. En un estudio se indicó que la EDM predice el desenlace,[37,38] pero en otro estudio esto no logró confirmarse.[30]
• Linfoma linfoblástico de células T. En un estudio del Children's Oncology Group (COG) (A5971 [NCT00004228]), se demostró una tasa de SSC a 2 años de un 91 % en los pacientes que tenían un valor de EDM por citometría de flujo inferior al 1 % (n = 73), en comparación con un 68 % si el valor de EDM superaba el 1 % (n = 26), y un 52 % si la EDM era del 5 % o más (n = 9).[39]

  En un estudio de la Associazione Italiana Ematologia Oncologia Paediatrica (AIEOP), se utilizó un valor de corte de EDM por citometría de flujo del 3 %. En el estudio se observó una tasa de SSC a 5 años de un 60 % en los pacientes con un valor de EDM superior al 3 % versus un 83 % en el resto de los pacientes (P = 0,04).[40]

  La experiencia más grande con el valor de EDM para el linfoma linfoblástico de células T (n = 273) proviene del estudio AALL0434 (NCT00408005) donde no se observó repercusión pronóstica de este valor. Los pacientes con un valor de EDM en la médula ósea inferior al 1 % tuvieron una tasa de SSC de un 82,4 % en comparación con un 89,5 % para aquellos con valor de EDM del 1 % o más (P = 0,3084).[41]

• Linfoma anaplásico de células grandes. En múltiples estudios se encontró que la presencia de EDM medida con métodos de diagnóstico molecular que detectan el transcrito génico de NPM::ALK se relaciona con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[32][Nivel de evidencia B4]; [42,43,44,45,46,47] La EDM se suele cuantificar mediante la normalización del número de los transcritos de NPM::ALK a 10⁴ copias de ABL1; el valor de 10 número de copias normalizado (NCN) de transcritos de NPM::ALK es el valor de corte que se usa con mayor frecuencia para comparar la repercusión pronóstica de la EDM.[42,43,44] Las concentraciones del transcrito de NPM::ALK en la sangre y la médula ósea son comparables.[42,45] A continuación se presentan ejemplos de estudios sobre los resultados de la EDM:
  • Entre 74 pacientes tratados en los ensayos NHL-BFM-95 y ALCL99 (NCT00006455), 16 pacientes con más de 10 NCN de transcritos de NPM::ALK en la médula ósea tuvieron una incidencia acumulada de recaída del 71 % (± 14 %) en comparación con un 18 % (± 6 %) en los 59 pacientes con 10 NCN o menos.[42] La presencia de EDM fue significativamente más alta en los pacientes con enfermedad en estadios III a IV y en pacientes con tipos histológicos de células pequeñas y otros tipos infrecuentes.[42]
  • De una cohorte de 420 pacientes tratados en el ensayo ALCL99, los resultados del valor de EDM medido por PCR cualitativa estaban disponibles para 162 pacientes. En el 54 % de los pacientes se obtuvo un resultado positivo para el valor de EDM en la médula ósea o en la sangre.[45] La tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 10 años fue de un 83 % en los pacientes con resultado negativo para la EDM en comparación con un 62 % en los pacientes con un resultado positivo para la EDM. En el análisis multivariante, el valor de EDM y el subtipo histológico (células pequeñas o linfohistiocítico) fueron los dos factores significativamente asociados con un desenlace inferior.
  • En el estudio ANHL12P1 (NCT01979536) se evaluó la adición de brentuximab vedotina o crizotinib a la quimioterapia del ensayo ALCL99. En el estudio se confirmó el pronóstico precario relacionado con la EDM (definida como >10 NCN) en la sangre periférica en el momento del diagnóstico. En cada grupo, cerca del 40 % de los pacientes presentaron EDM y la tasa de SSC a 2 años fue de alrededor del 60 %. El resto de los pacientes con una EDM indetectable tuvieron una tasa de SSC a 2 años de aproximadamente el 85 %.[46,47]
  • La importancia pronóstica de la EDM se modifica a partir de la positividad de la ERM después de un curso de quimioterapia. En un estudio de 180 pacientes, la presencia de EDM se relacionó con una incidencia acumulada de recaída del 46 %, en comparación con una incidencia acumulada de recaída del 15 % en los pacientes sin compromiso de la médula ósea.[32][Nivel de evidencia B4] En 26 pacientes con resultado positivo para EDM y ERM, la incidencia acumulada de recaída fue significativamente más alta (81 % ± 8 %) que en 26 pacientes con resultado positivo para EDM y negativo para ERM (15 % ± 5 %), y en los 77 pacientes con resultado negativo para EDM (31 % ± 9 %) (P < 0,001).
  • Los métodos de PCR digital se han empleado para evaluar el valor de la EDM en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes con el fin de armonizar los criterios entre laboratorios y estudios. En un estudio de 91 pacientes, el valor de EDM de la fusión NPM::ALK medido con PCR digital se correlacionó bien con el valor obtenido con PCR cuantitativa.[43] La tasa de SSC a 3 años fue del 33 % (± 11 %) en los 18 pacientes con más de 10 NCN de transcritos de NPM::ALK medidos por PCR digital en comparación con un 79 % (± 5 %) para los 73 pacientes con 10 o menos NCN de transcritos de NPM::ALK (P < 0,0001).

  La presencia de EDM se relaciona de manera significativa con subtipos histológicos poco comunes que contienen células pequeñas o componente linfohistiocíticos.[42]

Sitios de la enfermedad en el momento del diagnóstico.

En pediatría, algunos sitios de presentación del LNH tienen valor pronóstico; entre ellos, los siguientes:

• Médula ósea y sistema nervioso central. El compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central en el momento del diagnóstico por lo general exige un tratamiento más intensivo.[26,33,48,49] Sin embargo, con la administración del tratamiento correcto estratificado según el riesgo, los pacientes con compromiso de la médula ósea o del SNC pueden lograr desenlaces similares a los pacientes sin compromiso en estos sitios.[26]
• Cabeza y cuello. En los pacientes que presentan LNH de células B maduras en la cabeza o el cuello, la SG es comparable a la observada en los pacientes con tumores primarios en otros sitios. Los tumores primarios de cabeza y cuello se relacionan con tasas más altas de diseminación y enfermedad en el SNC, así como con tasas más bajas de concentraciones de LDH que duplican el umbral superior de normalidad. La presencia de LNH infantil en la cabeza y el cuello no se relacionó con una SG inferior.[16]
• Mediastino. El compromiso mediastínico en niños y adolescentes con LNH no linfoblástico se vincula con un desenlace inferior.[17,24,33,36] En series de niños y jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se han notificado tasas de SSE a 3 años del 50 % al 70 %.[33,36,50] Sin embargo, en los estudios en los que se utilizó el protocolo de dosis ajustadas de etopósido, prednisona, vincristina y doxorrubicina (DA-EPOCH) y rituximab, se notificaron tasas de SSC superiores al 80 %.[51,52]
• Vísceras. En un estudio retrospectivo del European Intergroup for Childhood NHL (EICNHL) de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, se encontró un grupo de pacientes de riesgo alto definido por el compromiso mediastínico, cutáneo o visceral.[49] En un análisis posterior de los factores de riesgo biológico del estudio del EICNHL, no se encontró significación de las características de riesgo clínico.[53] En el estudio CCG-5941 (NCT00002590) de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes, no se pudieron confirmar los factores de riesgo clínico. Solo el compromiso de la médula ósea predijo una SSP inferior.[54][Nivel de evidencia B4]
• Hueso. Aunque antes se pensaba que el hueso era un sitio de pronóstico precario, los pacientes con LNH óseo tienen un pronóstico excelente, independientemente del tipo histológico.[55,56]
• Piel. La repercusión pronóstica del compromiso cutáneo se limita al linfoma anaplásico de células grandes y depende de si la enfermedad se localiza en la piel. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes limitado a la piel y negativo para ALK presentan un pronóstico excelente. Sin embargo, en estudios del EICNHL y el COG se demostró que el compromiso cutáneo del linfoma anaplásico sistémico de células grandes no tiene repercusión pronóstica favorable.[53,54]
• Testículo. El compromiso testicular no tiene repercusión en el pronóstico.[27,57]

Edad

El LNH es raro en lactantes (1 % en los ensayos del grupo BFM de 1986 a 2002).[8] En esta revisión retrospectiva, el desenlace de los lactantes fue inferior en comparación con el desenlace de los pacientes de más edad.[8]

También se han notificado desenlaces inferiores en adolescentes en comparación con pacientes más jóvenes.[15,17,58] Este efecto adverso de la edad es más pronunciado en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes y, en menor grado, con linfoma linfoblástico de células T.[17,58] Por el contrario, en los pacientes con linfoma de Burkitt, la adolescencia (≥15 años) no fue un factor de riesgo independiente para un desenlace inferior.[26,36] Los adolescentes con linfoma de células B maduras tratados con protocolos pediátricos tienen un desenlace superior en comparación con aquellos tratados con regímenes para adultos (tasas de SSC, 88 vs. 66 %).[59][Nivel de evidencia C2]

Respuesta inmunitaria contra el tumor

La respuesta inmunitaria contra la proteína ALK (es decir, valores de anticuerpos anti-ALK) se relacionó con un estadio clínico más bajo y predijo el riesgo de recaída pero no la SG.[60] En un estudio del EICNHL, en el que se combinó la concentración de anticuerpos anti-ALK con el valor de EDM, se demostró que los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recién diagnosticado se podían estratificar en tres grupos de riesgo, con las siguientes tasas de SSP:[53]

• Grupo de riesgo alto (positividad para la EDM y valor de anticuerpos ≤1/750): 28 %.
• Grupo de riesgo intermedio (el resto de los pacientes): 68 %.
• Grupo de riesgo bajo (negatividad para la EDM y valor de anticuerpos >1/750) (P < 0,0001): 93 %.

En una cohorte de pacientes japoneses con linfoma anaplásico de células grandes tratados en el estudio ALCL99 (NCT00006455), se obtuvieron resultados comparables con un algoritmo de clasificación de riesgo de tres categorías.[44] En una cohorte de 180 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados en varios estudios europeos, el valor bajo de anticuerpos anti-ALK conservó su importancia pronóstica en el análisis multivariante, junto con la EDM, la ERM y los tipos histológicos poco comunes (células pequeñas y otros).[32][Nivel de evidencia B4]

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Clasificación histopatológica y molecular del linfoma no Hodgkin infantil

En los niños, el linfoma no Hodgkin (LNH) es diferente de las formas más comunes de linfoma observadas en adultos. Si bien los linfomas en los adultos suelen ser de grado bajo o intermedio, casi todos los LNH durante la niñez son de grado alto.[1,2] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el LNH de acuerdo con las siguientes características:[2,3]

• Fenotipo (es decir, linaje B, linaje T o linaje de células citolíticas naturales [NK]).
• Diferenciación celular (es decir, células precursoras vs. células maduras).

Según la clasificación de la OMS, la mayoría de los casos de LNH durante la niñez y adolescencia se clasifican en las siguientes tres categorías:

1. Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido (agresivo). Los tipos más comunes son el linfoma de Burkitt, el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma mediastínico primario de células B. Las entidades menos comunes incluidas en la clasificación de la OMS del 2017 que se presentan durante la niñez son el linfoma de células B de grado alto con anomalías de 11q, el linfoma de células B de grado alto, sin otra indicación, y el linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4.[3,4]

   En comparación con los tratamientos para adultos, en pediatría se han utilizado los regímenes de tratamiento intensivos que se usan para el linfoma de Burkitt y los tipos histológicos de células B grandes, lo que no produce diferencia en el desenlace según el tipo histológico.[5,6,7,8,9] La excepción corresponde a los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B que obtienen desenlaces inferiores con estos regímenes.[5,6,7,8,10]

   Tradicionalmente, en los pacientes pediátricos con linfoma de Burkitt, las anomalías citogenéticas secundarias diferentes al reordenamiento MYC se relacionaron con un desenlace inferior;[11,12] las anomalías citogenéticas que abarcan la ganancia de 7q o deleción de 13q se relacionaron con un desenlace inferior en el protocolo de quimioterapia FAB/LMB-96.[12,13] En los pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes y reordenamiento cromosómico de MYC (8q24), los desenlaces a veces son peores.[12]

   En los resultados del ensayo de fase III Inter-B-NHL Ritux 2010 (NCT01516580), se observó que la adición de rituximab a la quimioterapia para los pacientes con LNH de células B maduras de crecimiento rápido mejoró las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC), del 82 % al 94 %. El pequeño número de fracasos del tratamiento, como resultado de una tasa alta de SSC, dificulta la confirmación de utilidad de estos posibles biomarcadores pronósticos previamente identificados.[14]

   El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 se incluyó en la clasificación de la OMS del 2017 como una entidad provisional.[4] En los casos de linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 se observa una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina, lo que se ha vinculado con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que carecen de este hallazgo.[15,16]

   Para obtener más información sobre las características biológicas y las alteraciones genómicas tumorales, consultar las secciones Características biológicas tumorales (Características genómicas del linfoma de Burkitt), Características biológicas tumorales (Características genómicas del linfoma difuso de células B grandes) y Características biológicas tumorales (Características genómicas del linfoma mediastínico primario de células B).

2. Linfoma linfoblástico. Este tipo de linfoma corresponde de manera primaria a un linfoma de células T precursoras y, con menor frecuencia, a un linfoma de células B precursoras.

   Para obtener más información sobre las características biológicas y las alteraciones genómicas tumorales, consultar la sección Características biológicas tumorales (Características genómicas del linfoma linfoblástico).

3. Linfoma anaplásico de células grandes. Este tipo de linfoma se clasifica como un linfoma periférico de células T maduras. La variante con linfocitos o células nulas del linfoma anaplásico de células grandes se considera la misma enfermedad donde las células han perdido la mayoría de los antígenos de células T.

   En los adultos, los pacientes con enfermedad negativa para ALK tienen un desenlace inferior. Sin embargo, en los niños, no se ha demostrado una diferencia en el desenlace entre los pacientes con enfermedad positiva para ALK y enfermedad negativa para ALK.[17,18,19] En una serie de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK sistémico inscritos en el estudio ALCL99 (NCT00006455), se observaron células pequeñas o un componente linfohistiocítico en el 32 % de los pacientes. Este hallazgo se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas.[20] Con un seguimiento más prolongado, la presencia de células pequeñas y el componente linfohistiocítico mantuvo su importancia pronóstica en el análisis multivariante.[21]

   En el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de una quimioterapia de base diferente, los pacientes con la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes, así como otras variantes histológicas, tuvieron un riesgo significativamente más alto de fracaso del tratamiento.[19]

   Para obtener más información sobre las características biológicas y las alteraciones genómicas tumorales, consultar la sección Características biológicas del tumor (Características genómicas del linfoma anaplásico de células grandes).

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del linfoma no Hodgkin

La clasificación de la OMS es la más utilizada para el LNH. En el Cuadro 2 se describe esta clasificación así como el inmunofenotipo y los hallazgos clínicos y moleculares comunes en pacientes pediátricos con LNH.[1,2,3]

Cuadro 2. Categorías histopatológicas principales del linfoma no Hodgkin en niños y adolescentes^a

Clasificación de la OMS		Inmunofenotipo	Cuadro clínico inicial (ubicación)	Anomalías cromosómicas	Genes afectados
SNC = sistema nervioso central; TdT = desoxinucleotidil–transferasa terminal; OMS = Organización Mundial de la Salud; + = positividad.
a Adaptación de Percy et al.[1]
Linfoma de Burkitt		Células B maduras	Intraabdominal (esporádico), de cabeza y cuello (esporádico, fuera del maxilar), maxilar (endémico), de médula ósea y SNC	t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p11;q24), t(8;22)(q24;q11)	MYC,TCF3,ID3,CCND3,TP53
Linfoma de células B de grado alto con anomalías de 11q		Células B maduras	Ganglionar	Alteración de 11q, sin reordenamiento deMYC
Linfoma de células B grandes con reordenamiento deIRF4		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, cabeza y cuello)	Reordenamiento críptico deIRF1en el locus deIGH	IRF4
Linfoma difuso de células B grandes		Células B maduras	Ganglionar, abdominal, óseo, primario en el SNC (cuando se relaciona con inmunodeficiencia) y mediastínico	No se ha identificado una anomalía citogenética uniforme
Linfoma mediastínico (tímico) primario de células B grandes		Células B maduras, a menudo CD30+	Mediastínico, pero a veces se observa otro tipo de enfermedad ganglionar o extraganglionar (por ejemplo, abdominal, y a menudo, renal)	Ganancias de 9p y 2p	CIITA,TNFAIP3,SOCS1,PTPN11,STAT6
Linfoma de células B grandes positivo paraALK			Linfadenopatía generalizada, en la médula ósea en el 25 %	t(2;5)(p23;q35); variantes con translocaciones menos comunes que afectanALK	ALK,NPM
Leucemia o linfoma linfoblástico de células T		Linfoblastos T (TdT, CD2, CD3, CD7, CD4, CD8)	Masa mediastínica, en la médula ósea
Leucemia o linfoma linfoblástico de células B		Linfoblastos B (CD19, CD79a, CD22, CD10, TdT)	Cutáneo, de tejidos blandos, óseo, ganglionar y de médula ósea
Linfoma folicular de tipo pediátrico		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, cabeza y cuello)		TNFRSF14,MAP2K1
Linfoma ganglionar de zona marginal en pediatría		Células B maduras	Ganglionar (normalmente, cabeza y cuello)

Otros tipos de linfoma, como los linfomas periféricos de células T grandes no anaplásicos (entre estos, los linfomas de células NK-T), los linfomas cutáneos y los linfomas de células B de crecimiento lento (por ejemplo, el linfoma folicular y el linfoma de zona marginal) son más comunes en adultos y poco infrecuentes en niños. La clasificación de la OMS designó el linfoma folicular de tipo pediátrico y el linfoma de zona marginal ganglionar de tipo pediátrico como entidades distintas de las contrapartes observadas en adultos.[3]

Para obtener más información sobre el tratamiento del LNH en adultos, consultar los siguientes resúmenes:

• Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B.
• Tratamiento del linfoma no Hodgkin periférico de células T.
• Tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo.
• Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.
• Tratamiento de la micosis fungoide y otros linfomas cutáneos de células T.

Referencias:

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Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin infantil

El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza para todos los linfomas en adultos y para el linfoma de Hodgkin en pacientes pediátricos. Sin embargo, el sistema de estadificación de Ann Arbor tiene menor valor pronóstico para el linfoma no Hodgkin (LNH) en pediatría, sobre todo por la incidencia elevada de enfermedad extraganglionar. Por lo tanto, el esquema de estadificación que más se utiliza para el LNH infantil es el del St. Jude Children's Research Hospital (estadificación de Murphy).[1] Un nuevo sistema de estadificación define el compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) mediante técnicas modernas para documentar la presencia de células malignas. Sin embargo, las definiciones básicas del compromiso de la médula ósea y el SNC son, en esencia, las mismas. La utilidad clínica de este sistema de estadificación está en investigación.[2]

Función de las imágenes radiográficas en el linfoma no Hodgkin infantil

Las imágenes radiográficas son fundamentales para la estadificación de pacientes con LNH. Si bien la ecografía es el método preferido para evaluar una masa abdominal, también se ha utilizado la tomografía computarizada (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) para la estadificación.

La función de las imágenes funcionales en pacientes pediátricos con LNH está evolucionando y aún se está refinando. En muchos centros, se dejaron de usar las gammagrafías con galio y ahora de manera rutinaria se obtienen tomografías por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa.[3] En una revisión de los International Workshop Criteria se comparó la TC sola o la TC junto con TEP, y se demostró que la combinación de imágenes por TC y TEP fue más exacta que la TC sola.[4,5]

Si bien los criterios de respuesta del International Working Group (antes llamado International Harmonization Project for PET) se han usado en adultos, el valor pronóstico de la TEP para la estadificación de los pacientes pediátricos con LNH sigue en investigación.[3,6,7] Los datos respaldan que la TEP identifica más anomalías que la TC;[8] sin embargo, no está claro si la TEP se debe usar para subir el estadio de pacientes pediátricos y cambiar el tratamiento. El International Working Group actualizó sus criterios de respuesta para el linfoma maligno con el fin de incluir datos de TEP, inmunohistoquímica y citometría de flujo.[5,9]

Estadificación del St. Jude Children's Research Hospital (Murphy)

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio I

En el LNH infantil en estadio I, hay un tumor único o compromiso de una sola área ganglionar, fuera del abdomen y el mediastino.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio II

En el LNH infantil en estadio II, la extensión de la enfermedad se limita a un tumor único con compromiso ganglionar regional; dos o más tumores o compromiso de dos o más áreas ganglionares en un lado del diafragma; o un tumor primario en el tubo gastrointestinal (completamente resecado) con compromiso ganglionar regional, o sin este.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio III

En el LNH infantil en estadio III, hay tumores o compromiso de áreas ganglionares en ambos lados del diafragma. El LNH en estadio III también abarca cualquier tipo de enfermedad intratorácica primaria (mediastínica, pleural o tímica), enfermedad intraabdominal primaria extensa, o uno o más tumores paravertebrales o epidurales.

Linfoma no Hodgkin infantil en estadio IV

En el LNH infantil en estadio IV, hay tumores que comprometen la médula ósea o el SNC, independientemente del compromiso de otros sitios.

El compromiso de la médula ósea se definió como un 5 % o más de células malignas en la médula ósea, sin otras anomalías, con recuento y frotis de sangre periférica normales. Por lo general, se considera que los pacientes con linfoma linfoblástico que presentan más de un 25 % de células malignas en la médula ósea tienen leucemia, y es posible tratarlos de manera correcta en los ensayos clínicos de leucemia.

En el linfoma linfoblástico, la enfermedad en el SNC se define mediante criterios similares a los que se usan para la leucemia linfocítica aguda (es decir, número de glóbulos blancos de por lo menos 5/μl y células malignas en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). En cualquier otro tipo de LNH, la enfermedad en el SNC se define como la presencia de cualquier célula maligna en el LCR, independientemente del número de células. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster analizó la prevalencia de compromiso del SNC en más de 2300 pacientes pediátricos con LNH. En total, se diagnosticó compromiso del SNC en el 6 % de los pacientes. El compromiso del SNC (porcentaje de pacientes) según el subtipo de LNH fue el siguiente:[10]

• Linfoma de Burkitt: 8,8 %.
• Linfoma linfoblástico de células B precursoras: 5,4 %.
• Linfoma linfoblástico de células T: 3,2 %.
• Linfoma anaplásico de células grandes: 3,3 %.
• Linfoma difuso de células B grandes: 2,6 %.
• Linfoma mediastínico primario de células B: 0 %.

Referencias:

1. Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison RE, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas of childhood: an analysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a single institution. J Clin Oncol 7 (2): 186-93, 1989.
2. Rosolen A, Perkins SL, Pinkerton CR, et al.: Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 33 (18): 2112-8, 2015.
3. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al.: Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol 25 (5): 571-8, 2007.
4. Brepoels L, Stroobants S, De Wever W, et al.: Hodgkin lymphoma: Response assessment by revised International Workshop Criteria. Leuk Lymphoma 48 (8): 1539-47, 2007.
5. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al.: Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25 (5): 579-86, 2007.
6. Cheson BD: The International Harmonization Project for response criteria in lymphoma clinical trials. Hematol Oncol Clin North Am 21 (5): 841-54, 2007.
7. Bakhshi S, Radhakrishnan V, Sharma P, et al.: Pediatric nonlymphoblastic non-Hodgkin lymphoma: baseline, interim, and posttreatment PET/CT versus contrast-enhanced CT for evaluation--a prospective study. Radiology 262 (3): 956-68, 2012.
8. Cheng G, Servaes S, Zhuang H: Value of (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan versus diagnostic contrast computed tomography in initial staging of pediatric patients with lymphoma. Leuk Lymphoma 54 (4): 737-42, 2013.
9. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al.: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 32 (27): 3059-68, 2014.
10. Salzburg J, Burkhardt B, Zimmermann M, et al.: Prevalence, clinical pattern, and outcome of CNS involvement in childhood and adolescent non-Hodgkin's lymphoma differ by non-Hodgkin's lymphoma subtype: a Berlin-Frankfurt-Munster Group Report. J Clin Oncol 25 (25): 3915-22, 2007.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil

Muchos de los avances en la supervivencia del cáncer infantil se han logrado mediante el uso de combinaciones de fármacos conocidos o nuevos desarrollados con el fin de mejorar la mejor terapia aceptada disponible. Los ensayos clínicos en pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento estándar aceptado en la actualidad. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.

Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) deben considerar la posibilidad de inscribirse en un ensayo clínico. Es muy recomendable que la planificación del tratamiento la efectúe un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, con el fin de determinar, coordinar y poner en práctica un tratamiento que logre una supervivencia óptima. Los niños con LNH se deben derivar para su tratamiento a un equipo multidisciplinario de oncólogos pediatras en una institución con experiencia en tratar cánceres infantiles. La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

Por lo general, se considera que el LNH en los niños está ampliamente diseminado en el momento del diagnóstico, incluso cuando el tumor está aparentemente localizado. Como resultado, se recomienda la quimioterapia combinada para la mayoría de los pacientes.[1] Las excepciones a esta estrategia de tratamiento son las siguientes:

• Linfoma periférico de células T circunscrito a la piel, que incluye el linfoma anaplásico de células grandes.
• Linfomas de células B maduras de crecimiento lento (indolente).
• Linfoma folicular de tipo pediátrico.
• Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (cuando se puede disminuir la inmunodepresión sin complicaciones).

En contraste con el tratamiento del LNH en adultos, el uso de radioterapia en niños con LNH es muy limitado. Los resultados de estudios indican lo siguiente:

• En los primeros estudios se demostró que el uso rutinario de radiación no tuvo beneficio para los pacientes con LNH en estadio bajo (I o II).[2]
• En los estudios se ha observado que es posible omitir la administración profiláctica de radiación en el sistema nervioso central (SNC) en pacientes pediátricos con LNH.[3,4,5,6]
• También se puede omitir la radiación en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes y LNH de células B que presentan enfermedad en el SNC.[5,6]

Es posible que la radioterapia cumpla una función en el tratamiento de los pacientes que no lograron una respuesta completa a la quimioterapia. Los datos que sustentan la limitación del uso de la radioterapia en el tratamiento del LNH en pacientes pediátricos provienen del estudio Childhood Cancer Survivor Study.[7] El análisis de estos datos indicó que la exposición a la radiación fue un factor de riesgo significativo para las neoplasias subsiguientes y la muerte en los sobrevivientes a largo plazo.

Tradicionalmente el tratamiento del LNH durante la niñez y la adolescencia se ha basado en el subtipo histológico de la enfermedad. En un estudio del Children's Cancer Group, se demostró que los pacientes con linfoma linfoblástico tuvieron un desenlace superior con un tratamiento similar al de la leucemia linfoblástica aguda más largo, mientras que los pacientes con LNH no linfoblástico (linfoma de Burkitt) tuvieron un desenlace superior con terapia corta intensiva en pulsos. Los pacientes con linfoma de células grandes presentaron desenlaces similares con cualquiera de los abordajes.[8]

El desenlace de los niños y adolescentes con LNH recidivante siguen siendo desfavorables, excepto en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[9,10,11,12,13,14] Los pacientes o familiares que deseen explorar otras terapias dirigidas a la enfermedad deben contemplar la participación en ensayos con abordajes terapéuticos nuevos. Independientemente de si se decide continuar con una terapia dirigida a la enfermedad en el momento de la progresión, el objetivo principal del tratamiento siguen siendo los cuidados paliativos. Esto garantiza que se aumenta al máximo la calidad de vida mientras se intenta reducir el estrés de la enfermedad terminal.

En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento para el LNH recién diagnosticado y recidivante en pediatría.

Cuadro 3. Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil

Grupo de tratamiento			Opciones de tratamiento
CAR = receptor de antígeno quimérico; SNC = sistema nervioso central; VEB = virus de Epstein-Barr; MALT= tejido linfoide asociado a mucosas; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
Linfoma no Hodgkin de células B maduras:
	Linfoma de Burkitt	Recién diagnosticado	Cirugía(solo para estadios I y II)
			Quimioterapia con rituximab o sin este
		Recidivante o resistente al tratamiento	Quimioterapia con rituximab o sin este
			TCMH alogénico o autógeno
			Terapia de células T con CAR
	Linfoma difuso de células B grandes	Recién diagnosticado	Cirugía(solo para estadios I y II)
			Quimioterapia con rituximab o sin este
		Recidivante o resistente al tratamiento	Quimioterapia con rituximab o sin este
			TCMH alogénico o autógeno
			Terapia de células T con CAR
	Linfoma mediastínico de células B primario		Quimioterapia con rituximab o sin este
Linfoma linfoblástico		Recién diagnosticado	Quimioterapia
			Radioterapia craneal solo para la enfermedad manifiesta en el SNC
		Recidivante o resistente al tratamiento	Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina
			Quimioterapia
			Bortezomib y quimioterapia
			TCMH alogénico
Linfoma anaplásico de células grandes		Recién diagnosticado	Cirugía seguida de quimioterapia(para el estadio I)
			Quimioterapia
		Recidivante o resistente al tratamiento	Quimioterapia, brentuximab o inhibidores de ALK (por ejemplo, crizotinib o alectinib)
			TCMH alogénico o autógeno
Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia:
	Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria		Quimioterapia con rituximab o sin este
			TCMH alogénico
	Linfoma no Hodgkin relacionado con síndromes de defectos en la reparación del DNA		Quimioterapia
	Linfoma no Hodgkin relacionado con infección por el VIH		Quimioterapia con rituximab o sin este
	Trastorno linfoproliferativo postrasplante		Cirugía y disminución del tratamiento inmunodepresor, en lo posible
			Rituximab solo
			Quimioterapia estándar o ligeramente modificada con rituximab o sin este
			Quimioterapia de dosis bajas con rituximab o sin este
Tipos raros de linfoma no Hodgkin:
	Linfoma folicular de tipo pediátrico		Cirugía sola
			Quimioterapia con rituximab o sin este
	Linfoma de zona marginal		Cirugía sola
			Radioterapia
			Rituximab con quimioterapia o sin esta
			Tratamiento con antibióticos para el linfoma MALT
	Linfoma primario del sistema nervioso central		Quimioterapia y rituximab
			Radioterapia
	Linfoma periférico de células T		Quimioterapia
			Radioterapia
			TCMH alogénico o autógeno
	Linfoma cutáneo de células T		No hay tratamiento estándar establecido
	Micosis fungoide		No hay tratamiento estándar establecido

Urgencias médicas

Las situaciones clínicas más comunes que podrían causar la muerte y que se observan con más frecuencia en pacientes con linfoma linfoblástico y linfoma de Burkitt son las siguientes:

• Masas mediastínicas.
• Síndrome de lisis tumoral.

Masas mediastínicas

Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de compresión de la tráquea y la vena cava superior, derrames pleurales y pericárdicos grandes, así como obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho e izquierdo. Por lo tanto, hay un riesgo significativo de paro cardíaco o respiratorio, en especial, si el paciente se acuesta en decúbito supino durante procedimientos como tomografías computarizadas (TC) o ecocardiogramas.[15] La mayoría de estos procedimientos se pueden realizar con el paciente acostado de lado o en decúbito prono.

Debido al riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda, se debe completar una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa y se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico de linfoma.[16,17] Se utilizan los siguientes procedimientos:

• Aspiración de la médula ósea y biopsia.
• Toracocentesis. Si hay derrame pleural o pericárdico, una toracocentesis a menudo permite establecer un diagnóstico citológico, y una prueba con citometría de flujo permite confirmarlo y establece el linaje celular.
• Biopsia de ganglio linfático. En los niños que presentan una adenopatía periférica se puede realizar una biopsia de ganglio linfático con anestesia local mientras el paciente está en posición erecta.[18]

Cuando no se obtiene el diagnóstico con los procedimientos descritos, se debe considerar una biopsia con aguja gruesa guiada por TC. Este procedimiento a menudo se realiza con sedación superficial y anestesia local antes de pasar a procedimientos más invasivos. Se debe evitar que los pacientes estén acostados en decúbito supino. La mediastinoscopia, la mediastinotomía anterior o la toracoscopia son los procedimientos de elección cuando otros métodos diagnósticos fracasan. Es excepcional que se indique una toracotomía para el diagnóstico o tratamiento del linfoma infantil.

En ocasiones, no será posible llevar a cabo un procedimiento quirúrgico para confirmar el diagnóstico debido al riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda. En estos casos, se debe considerar administrar un tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o, con menos frecuencia, de radioterapia localizada. Debido a que el tratamiento preoperatorio puede afectar la capacidad para obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia diagnóstica tan pronto como se piense que el riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación ha disminuido.

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral se produce por la destrucción rápida de células malignas, lo que origina una serie de alteraciones metabólicas, en especial, hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperfosfatemia. Es posible que los pacientes presenten síndrome de lisis tumoral antes del inicio del tratamiento.

La hiperhidratación, el alopurinol o la rasburicasa (urato-oxidasa) son componentes esenciales del tratamiento para todos los pacientes, excepto aquellos con enfermedad muy limitada.[19,20,21,22,23,24] En pacientes con deficiencia de G6PD, se debe evitar la rasburicasa que puede causar hemólisis o metahemoglobinuria. La administración de una prefase inicial con dosis bajas de ciclofosfamida y vincristina no elimina la necesidad de usar alopurinol o rasburicasa, ni de la hidratación.

La hiperuricemia y el síndrome de lisis tumoral, en especial, cuando hay obstrucción ureteral, pueden llegar a ser complicaciones potencialmente mortales.

Vigilancia del tumor

Aunque el uso de la tomografía de emisión de positrones (TEP) para evaluar la rapidez de respuesta al tratamiento tiene valor pronóstico en casos de linfoma de Hodgkin y en algunos tipos de LNH en adultos, sigue en investigación para los casos pediátricos de LNH. Hasta la fecha, son insuficientes los datos que respaldan el valor pronóstico de la evaluación de la respuesta temprana al tratamiento mediante TEP para los pacientes pediátricos con LNH.

Se debe ejercer cautela al establecer un diagnóstico de recaída de la enfermedad solo con imágenes porque los resultados positivos falsos son comunes.[25,26,27,28] Los datos también demuestran que la TEP a veces produce resultados negativos falsos.[29] En un estudio de jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se demostró que 9 de 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento tuvieron resultados positivos en la TEP. En 7 de estos pacientes se extirpó la masa residual, pero no se encontró tumor viable.[30] Antes de cambiar el tratamiento por la presencia de masas residuales en las imágenes, incluso si la TEP es positiva, se justifica obtener una biopsia para comprobar la enfermedad residual.[28]

Referencias:

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Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer en niños y adolescentes es infrecuente, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con equipos multidisciplinarios de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.

• Médicos de atención primaria.
• Cirujanos pediatras.
• Radioncólogos.
• Oncólogos o hematólogos pediatras.
• Especialistas en rehabilitación.
• Enfermeros especializados en pediatría.
• Trabajadores sociales.
• Profesionales de la vida infantil.
• Psicólogos.

Para obtener información sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los resúmenes de Cuidados médicos de apoyo y cuidados paliativos.

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de niños y adolescentes con cáncer.[2] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. Por lo general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento estándar actual. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. La información sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.
2. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed December 15, 2023.

Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido

Linfoma de Burkitt

Incidencia

En los Estados Unidos, el linfoma de Burkitt representa cerca del 40 % de los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil y su comportamiento clínico siempre es de gran malignidad.[1] La incidencia general del linfoma de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,4 casos por 1 millón de años-persona y es más alta en los niños que en las niñas (3,8 vs. 0,9).[2,3] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma de Burkitt por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.

Cuadro clínico inicial

Los sitios más comunes de enfermedad primaria son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[4] Otros sitios de compromiso son los testículos, los huesos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Si bien el compromiso pulmonar no es frecuente, se ha observado diseminación pleural y peritoneal.[4]

Características biológicas tumorales

Características genómicas del linfoma o leucemia de Burkitt

Las células malignas del linfoma o leucemia de Burkitt exhiben un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima desoxinucleotidil–transferasa terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina (Ig) de superficie; la mayoría tiene una IgM clonal de superficie con cadenas ligeras κ o λ. A menudo, también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt infantiles expresan CD10.[1]

El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina (IG, sobre todo el locus del gen IGH), lo que resulta en la expresión inapropiada de MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[5,6,7] La presencia de una de las translocaciones variantes t(2;8) o t(8;22) no afecta la respuesta o el desenlace.[8,9]

El mapeo de los sitios de ruptura de translocación en IGH demostró que las translocaciones IG::MYC en el linfoma de Burkitt esporádico ocurren de manera más frecuente mediante la recombinación de cambio de clase anómala y en menor medida mediante hipermutación somática. Las translocaciones a partir de recombinaciones anómalas de segmentos génicos VDJ (variable, diversity, joining) son infrecuentes.[10] Estos hallazgos son compatibles con un origen de centro germinativo del linfoma de Burkitt.

Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación, se describen algunas de las mutaciones recurrentes más comunes en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.

• Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca del 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[10,11,12,13,14]
• Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[11,13]
• Las mutaciones en CCND3 por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi un 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[11,13]
• En más de la mitad de los casos de linfoma de Burkitt infantil se observan mutaciones mutuamente excluyentes en SMARCA4 y ARID1A,[10] ambos genes son componentes del complejo SWItch/sucrosa no fermentable (SWI/SNF).[9]
• Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y potencian la carcinogénesis, en parte porque aumentan la estabilidad de MYC.[10,11,15]

En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB. Sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, CCND3, TP53 y apoptosis.[9]

La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de linfoma de tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) del 99 % o mayor.[1] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[16]

Características genómicas del linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q

El linfoma de tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[17] En esta entidad, no hay reordenamiento de MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de DNA para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[18,19]

• En un estudio de 102 linfomas que tenían un aspecto morfológico similar al linfoma de Burkitt, al linfoma difuso de células B grandes y al linfoma de células B de grado alto, inclasificables, se encontraron 13 casos (13 %) que no tenían un reordenamiento de MYC, pero que daban resultados positivos para una ganancia proximal de 11q y una pérdida telomérica mediante prueba de hibridación fluorescente in situ.[20]
• La mayoría de los pacientes con linfoma de Burkitt con anomalía de 11q exhiben un cuadro clínico inicial de enfermedad ganglionar localizada que se presenta durante la adolescencia y juventud.[19,20] El compromiso de la cabeza y el cuello es lo más común, aunque también ocurren casos que se manifiestan en otras áreas ganglionares y en el abdomen.
• Los casos exhiben un índice de proliferación muy alto y también, a veces, una configuración que se describe como de cielo estrellado.[19,20]
• Los desenlaces fueron muy favorables en los pocos casos identificados.[19,20]
• El panorama mutacional del linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q es diferente del linfoma de Burkitt. Las mutaciones que se observan con frecuencia en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, en ID3, TCF3 y CCND3) son infrecuentes en el linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q.[18] Por el contrario, las mutaciones en GNA13 son frecuentes (hasta un 50 %) en pacientes con linfoma de tipo Burkitt con anomalía de 11q y son menos comunes en pacientes con linfoma de Burkitt.

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma de Burkitt, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Burkitt

El tratamiento del linfoma de Burkitt es el mismo que el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, y la siguiente discusión es pertinente para ambos tipos de linfomas.

A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en pacientes adultos, los desenlaces en pacientes pediátricos no difieren según el tipo histológico (linfoma de Burkitt o linfoma difuso de células B grandes). El pediatría, el linfoma de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes tienen un comportamiento clínico de gran malignidad y los pacientes reciben regímenes de tratamiento muy intensivos.[21,22,23,24,25,26]

El síndrome de lisis tumoral suele presentarse en el momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. Para obtener más información, consultar la sección Síndrome de lisis tumoral.

Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea a veces genera confusión al determinar si el paciente tiene un linfoma o una leucemia. Tradicionalmente, a los pacientes con más de un 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de leucemia de células B maduras, mientras que a los pacientes con menos de un 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de linfoma. No está claro si estas definiciones arbitrarias se corresponden con características biológicas distintas, pero no hay duda de que los pacientes con compromiso leucémico se deben tratar con los protocolos diseñados para el linfoma de Burkitt.[21,23,26]

Cuadro 4. Esquemas de estadificación FAB/LMB y BFM para el linfoma no Hodgkin de células B

​	Estrato	Manifestación de la enfermedad
LLA = leucemia linfoblástica aguda; BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; SNC= sistema nervioso central; FAB = French-American-British; LDH = lactato–deshidrogenasa; LMB = Lymphome Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin.
a Con base en los resultados del estudio FAB/LMB-96, se utilizó una concentración sérica de LDH superior al doble del límite considerado normal para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional de LNH de células BANHL1131 (NCT01516567).[22]
COG-C5961 (FAB/LMB-96);[22,23,27] COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010) [26]	A	Estadio I y estadio II con compromiso abdominal completamente resecados
	Ba	Múltiples sitios extrabdominales
		Los pacientes con LNH sin resección de la enfermedad estadios I, II III y IV (médula con <25 % de blastocitos y sin enfermedad en el SNC) con masas epidurales (estadio III de Murphy) se tratan en el grupo B a menos que se detecten indicios de invasión en la duramadre.
	C	Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (>25 % de blastocitos en la médula ósea) o enfermedad en el SNC
Grupo BFM [28]	R1	Estadio I y estadio II con compromiso abdominal completamente resecados
	R2	Estadio I o II no resecado, y estadio III con LDH <500 UI/l
	R3	Estadio III con LDH 500–999 UI/l
		Estadio IV, LLA-B (>25 % blastocitos), sin enfermedad en el SNC y LDH <1000 UI/l
	R4	Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1000 UI/l
		Cualquier enfermedad en el SNC

Los estudios que se resumen a continuación contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes para pacientes pediátricos con linfoma de Burkitt y linfoma difuso de células B grandes.

Evidencia (quimioterapia):

1. Estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)
   1. Enfermedad localizada (grupos R1 y R2). El grupo BFM trató a los pacientes del grupo de riesgo R1 con 2 ciclos de quimioterapia multifarmacológica (GER-GPOH-NHL-BFM-90 y GER-GPOH-NHL-BFM-95).[21,28] Los pacientes del grupo R2 se sometieron a una fase citorreductora seguida de 5 ciclos de quimioterapia.[21,28]
      • Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) con el mejor tratamiento en el estudio NHL-BFM-95 superaron el 95 % en los pacientes de los grupos R1 y R2.[21]
   2. Enfermedad en estadio avanzado o diseminada (grupos R3 y R4). En el estudio NHL-BFM-95, la tasa de SSC fue del 93 % con el mejor tratamiento.[21]
      • Se observó un desenlace inferior para los pacientes con enfermedad en el SNC en el momento del cuadro clínico inicial (tasa de SSC a 3 años, 70 %).[28]
2. Estudios LMB y FAB
   1. Enfermedad localizada (grupo A). Los pacientes que recibieron dos ciclos de quimioterapia multifarmacológica, sin quimioterapia intratecal ni rituximab, tuvieron resultados excelentes (COG-C5961 [FAB/LMB-96]).[27][Nivel de evidencia B4]
   2. Enfermedad en estadio avanzado (grupo B).
      • La tasa de SSC a 3 años fue del 90 % en los pacientes en estadio III y del 86 % en aquellos en estadio IV (sin enfermedad en el SNC ni leucemia).
      • Los pacientes con concentraciones de lactato–deshidrogenasa (LDH) que superaron el doble del valor límite normal presentaron una tasa de SSC del 86 % en comparación con el 96 % para aquellos con concentraciones de LDH más bajas.
   3. Enfermedad diseminada (grupo C).
      • Los pacientes que solo presentaban enfermedad leucémica sin compromiso del SNC, presentaron una SSC a 3 años del 90 %, mientras que los pacientes con enfermedad en el SNC durante el cuadro clínico inicial presentaron una tasa de SSC a 3 años del 70 %.
      • Los pacientes con enfermedad combinada en la médula ósea y el SNC en el momento del diagnóstico presentaron una tasa de SSC de solo un 61 %.
      • En este estudio se identificó la respuesta a la reducción de la profase como el factor pronóstico más significativo. Los pacientes con respuesta precaria (es decir, resolución de la enfermedad <20 %) tuvieron una tasa de SSC del 30 %.

En los estudios BFM y FAB/LMB se demostró que la omisión de la irradiación craneoespinal, incluso en pacientes con enfermedad en el SNC, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[21,22,23,28]

Evidencia (rituximab):

1. En un estudio de fase II realizado por el grupo BFM, el rituximab en monoterapia demostró actividad en pacientes pediátricos con linfoma de Burkitt.[29][Nivel de evidencia B4]
2. En un estudio piloto del Children's Oncology Group (COG) (COG-ANHL01P1), se añadió rituximab a la quimioterapia inicial con terapia FAB/LMB-96 en pacientes con LNH de células B en estadios III y IV.[30,31,32]; [24][Nivel de evidencia C1]
   • La toxicidad de la adición de rituximab fue similar cuando se comparó con los protocolos de quimioterapia sola, aunque se observó una tendencia a unas concentraciones máximas superiores de rituximab en los pacientes más jóvenes.
3. En un ensayo aleatorizado internacional de fase III (COG-ANHL1131) se evalúo el beneficio de añadir rituximab a la terapia estándar para los pacientes del grupo B con concentraciones elevadas de LDH y para los pacientes del grupo C. El estudio se cerró temprano debido a resultados superiores en los pacientes que recibieron rituximab.[26] Este estudio llevó a que la Agencia Europea de Medicamentos y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobaran el rituximab para el tratamiento de pacientes pediátricos con linfoma de células B.
   • Entre los pacientes del grupo de rituximab, la tasa de SSC fue de un 94 % en el grupo de riesgo alto (estadio III con LDH elevada y estadio IV) en comparación con un 82 % en el grupo de terapia estándar (cociente de riesgos instantáneos, 0,32; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,15–0,66; P unilateral = 0,00096).
   • Se observó enfermedad resistente al tratamiento, en recaída o progresión en el 15 % de los pacientes que recibieron terapia estándar en comparación con el 3 % de los pacientes que recibieron rituximab.
   • La mortalidad por toxicidad se presentó en un 2 % de los pacientes de cada grupo.
   • Entre los pacientes que recibieron rituximab, no hubo diferencia en el desenlace por edad, tipo histológico (linfoma difuso de células B grandes vs. linfoma de Burkitt), estadio, y respuesta a dosis bajas de ciclofosfamida, vincristina y prednisona (régimen COP).
   • Un objetivo secundario predefinido del estudio fue evaluar los efectos inmunitarios del rituximab en pacientes pediátricos después de completar la terapia intensiva.[33] Los pacientes del grupo de rituximab tuvieron una probabilidad significativamente más alta de presentar concentraciones séricas de IgG, IgA e IgM bajas 1 mes después del final del tratamiento que los pacientes del grupo de quimioterapia sola. Las concentraciones bajas de IgG persistieron durante 1 año después del inicio del tratamiento en los pacientes que recibieron rituximab. No se observaron infecciones mortales en el período de seguimiento. Sin embargo, un pequeño número de pacientes que habían recibido rituximab presentaron infecciones graves.

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes

Ensayo	Estrato	Manifestaciones de la enfermedad	Tratamiento
LLA = leucemia linfoblástica aguda; BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; SNC= sistema nervioso central; COG = Children's Oncology Group; FAB = French-American-British; LDH = lactato–deshidrogenasa; LMB = Lymphomes Malins de Burkitt; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group.
COG-C5961(FAB/LMB-96)[22,27]COG-ANHL01[31,32];[24][Nivel de evidencia C1] COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010)[26]	A	Estadio I y estadio II con compromiso abdominal completamente resecados	Dos ciclos de quimioterapia[27]
	B	Múltiples sitios extrabdominales	Prefase con 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida)[22,34]
		Estadios I y II sin resección, estadio III (LDH normal)
		Estadio III (LDH elevada, médula <25 % blastocitos, estadio IV sin enfermedad en el SNC	Prefase con 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) y 6 dosis de rituximab[26]
	C	Leucemia linfoblástica aguda de células B maduras (>25 % blastocitos en la médula) o estadio IV con enfermedad en el SNC	Prefase con 6 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad completa) y solo 2 ciclos de mantenimiento con 6 dosis de rituximab[26]
GER-GPOH-NHL-BFM-95[21]	R1	Estadio I y estadio II con compromiso abdominal completamente resecados	Dos ciclos de quimioterapia
	R2	Estadios I y II sin resección, y estadio III con LDH <500 UI/l	Prefase con 4 ciclos de quimioterapia (infusión de metotrexato de 4 horas)

Opciones de tratamiento del linfoma de Burkitt recidivante o resistente al tratamiento

No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva. Para los pacientes con LNH de células B maduras de células B maduras de crecimiento rápido recidivante o resistente al tratamiento, las tasas de supervivencia oscilan entre el 10 % y el 50 %. En la serie más grande, la tasa de supervivencia fue de alrededor del 20 %.[23,35,36]; [37][Nivel de evidencia C1] En tres análisis multivariantes retrospectivos se identificaron los factores pronósticos que se listan a continuación.

• Factores pronósticos de mejora de la supervivencia:
  • Duración de la remisión completa superior a 6 meses.[38,39]
  • Concentración de LDH normal en el momento del diagnóstico inicial.[38,39]
  • Un sitio de la enfermedad en el momento de la recaída.[38]
  • Ausencia de fracaso en la médula ósea.[39]
  • Tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes.[38]
  • Remisión completa antes del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).[37][Nivel de evidencia C1]
  • Reinducción con terapia intensiva continua antes del TCMH.[37][Nivel de evidencia C1]
• Factores pronósticos de disminución de la supervivencia.
  • Progresión durante el tratamiento inicial.[37][Nivel de evidencia C1]
  • Administración de rituximab durante el tratamiento inicial.[37][Nivel de evidencia C1]

Las opciones de tratamiento del linfoma de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes o resistentes al tratamiento son las siguientes:

1. Régimen R-ICE (rituximab con ifosfamida, carboplatino y etopósido [ICE]).[40]
2. Régimen CYVE (dosis altas de citarabina y etopósido) para la enfermedad del grupo A y del grupo B en recaída.[38]
3. TCMH alogénico o autógeno.[41,42,43]
4. Anticuerpo biespecífico (anti-CD20, anti-CD3).[44]
5. Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).[45]
6. Régimen R-VICI (rituximab, vincristina, idarrubicina, ifosfamida, carboplatino y dexametasona).[37][Nivel de evidencia C1]

La quimiorresistencia dificulta la remisión.

Evidencia (tratamiento del linfoma de Burkitt recidivante o resistente al tratamiento):

1. En un estudio del Reino Unido para niños con LNH de células B maduras y leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída o resistente al tratamiento, se observó lo siguiente: [46]
   • Los desenlaces más favorables se presentaron en los pacientes que recibieron rituximab y un TCMH autógeno.
   • Sin embargo, el estudio no permitió diferenciar si esta relación indicaba que los sobrevivientes eran los niños que estaban en condiciones suficientemente buenas como para tolerar la quimioterapia y el rituximab, lograr una respuesta y ser aptos para trasplante.
2. En un estudio del COG de 20 pacientes con LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento (linfoma de Burkitt [n = 14] y linfoma difuso de células B grandes) tratados con R-ICE, se observó lo siguiente:[40][Nivel de evidencia C1]
   • Tasa de remisión completa o parcial del 60 %.
3. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group dirigió un estudio de fase II con R-ICE para tratar a 28 pacientes pediátricos con LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento.[47]
   • Los investigadores observaron una tasa de respuesta completa y parcial del 70 %.
4. En una revisión retrospectiva se analizaron pacientes con enfermedad en recaída tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 y LMB-2001. Los pacientes del grupo A y del grupo B recibieron el régimen CYVE como terapia de rescate inicial, y los pacientes del grupo C recibieron ICE con rituximab o sin este.[38]
   • La tasa de remisión completa y parcial fue del 64 %; respondieron 2 de 3 pacientes del grupo A, 19 de 29 pacientes del grupo B y 3 de 5 pacientes del grupo C.
5. En una revisión retrospectiva de pacientes con linfoma de Burkitt en recaída tratados inicialmente con terapia BFM, se observó que los pacientes tratados antes del año 2000 tuvieron desenlaces significativamente inferiores en comparación con aquellos tratados después de 2000. Las tasas de supervivencia general (SG) a 5 años fueron del 11 % para aquellos tratados antes del año 2000, en comparación con el 27 % para aquellos tratados después de 2000. Los 75 pacientes tratados después de 2000 se analizaron con más detalle y se encontró lo siguiente:[37][Nivel de evidencia C1]
   • De los 75 pacientes, 29 (41 %) presentaron compromiso leucémico.
   • La mediana de tiempo hasta la recaída fue de 0,4 años después del diagnóstico. Más de un tercio de los pacientes recayeron durante el tratamiento inicial.
   • La terapia de reinducción fue variable; el 65 % de los pacientes pasó a recibir un TCMH autógeno o alogénico.
   • La reinducción con quimioterapia intensiva continua R-VICI antes del trasplante de células madre mejoró la supervivencia (tasa de SG a 4 años, 67 %).
   • La categoría de riesgo de la enfermedad inicial tuvo valor pronóstico: los pacientes de riesgo bajo (R1/R2) tuvieron una mejora de la supervivencia (tasa de SG a 4 años, 50 %) en comparación con los pacientes de riesgo alto (R3/R4; tasa de SG a 4 años, 21 %).
   • El tratamiento de primera línea también tuvo valor pronóstico: murieron 25 de 28 pacientes con progresión durante el tratamiento de primera línea, y 9 de 10 pacientes tratados con rituximab de primera línea.
   • La remisión completa antes del TCMH fue un factor pronóstico (tasa de SG a 4 años, 63 %).
6. Hay datos limitados sobre la terapia de células T con CAR en pacientes pediátricos con linfoma de Burkitt y linfoma difuso de células B grandes. En una experiencia de un solo centro se incluyeron 23 niños con linfoma de Burkitt en recaída o resistente al tratamiento que recibieron de forma secuencial tres tipos de células T con CAR (CD19, CD22 y CD20). Se realizó un seguimiento de los pacientes cada 2 semanas, dichos pacientes recibieron células T con CAR subsiguientes si no se detectaban estas células en la sangre o si había indicios de progresión de la enfermedad.[45]
   • La respuesta completa a 18 meses y las tasas de SSP fueron del 78 %.
   • Es posible que estos resultados se deban a un tiempo corto (1 semanas) de fabricación de las células T con CAR o la selección secuencial de los antígenos.
   • Las tasas de respuesta completa sostenida fueron del 39 % (9 de 23) para las células T con CAR dirigido a CD19, del 38 % (5 de 13) para las células T con CAR dirigido a CD22 y del 50 % (3 de 6) para células T con CAR dirigido a CD20.
   • La mediana de seguimiento fue de 17 meses.

Si es posible lograr la remisión, la terapia de dosis altas con TCMH sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. Los pacientes que no están en remisión en el momento del trasplante tienen una evolución significativamente más precaria.[38,41,46,48,49,50] El desenlace tan precario de los pacientes cuya enfermedad es resistente a la quimioterapia de rescate indica que no está indicado el trasplante no experimental como opción para estos pacientes.[41,49,50] Si se notificó una remisión completa, la supervivencia oscila entre un 30 % y un 75 %, aunque todas las series eran de pocos pacientes (es decir, menos de 40).[41,46,47,49,51] El beneficio del TCMH autógeno versus el TCMH alogénico sigue sin estar claro.[36,41,51,52]; [48][Nivel de evidencia B4]; [53][Nivel de evidencia C2]

Para obtener más información sobre el trasplante, consultar Trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas en pediatría, Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en pediatría y Trasplante de células madre hematopoyéticas y terapia celular para el cáncer en pediatría.

Evidencia (terapia con TCMH):

1. En un análisis de datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se demostró lo siguiente:[41]
   • No se presentaron diferencias en los desenlaces con el uso de fuentes autógenas o alogénicas de células madre.
   • Las tasas de SSC a 2 años fueron del 50 % en los pacientes con linfoma difuso de células B grandes y del 30 % en los pacientes con linfoma de Burkitt que sobrevivieron el tiempo suficiente como para someterse a un trasplante.
   • La tasa de recaída más baja en los pacientes con TCMH alogénico implica un posible efecto injerto versus linfoma. Sin embargo, ese efecto se equilibró con una mortalidad relacionada con el tratamiento más alta.
2. En un estudio prospectivo pequeño de un solo centro, se utilizó un trasplante autógeno seguido de un TCMH alogénico de intensidad reducida para tratar a los pacientes con LNH en recaída.[42]
   • En el estudio se notificó una tasa de SSC del 60 %.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma de Burkitt

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma mediastínico primario de células B, que antes se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes, ahora es una entidad separada en la clasificación de la OMS. Para obtener más información, consultar la sección Linfoma mediastínico primario de células B.

Incidencia

El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia de células B maduras de crecimiento rápido (agresiva) que representa entre el 10 % al 20 % de los casos pediátricos de LNH.[54,55] El linfoma difuso de células B grandes se presenta con más frecuencia durante la segunda década de vida que durante la primera década.[55,56] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.

Cuadro clínico inicial

El linfoma difuso de células B grandes en pacientes pediátricos se manifiesta de una manera clínicamente similar al linfoma de Burkitt, aunque es más frecuente que sea localizado y es menos frecuente que afecte la médula ósea o el SNC.[54,56] Para obtener más información, consultar la sección Cuadro clínico inicial en la sección Linfoma de Burkitt.

Características biológicas tumorales

Características genómicas del linfoma difuso de células B grandes

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se subdivide el linfoma difuso de células B grandes, a partir de las características moleculares, en un subtipo de linfoma de células B de centro germinativo y un subtipo de células B activadas, el resto de los tipos se clasifican como linfoma difuso de células B grandes, sin otra indicación (SAI).[57]

El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las de este linfoma en adultos, entre estas, las siguientes:

• La mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[8,58,59,60] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro no germinativo y menos favorable es una variable continua.[61]
• El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca expresa la translocación t(14;18) que compromete el gen IGH y el gen BCL2 que se observan en adultos.[58]
• Casi un 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán una firma génica similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[62,63]
• A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus de MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan un reordenamiento de MYC y cerca de la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento exhiben ganancia o amplificación de MYC.[63,64]
• En un informe de 31 pacientes pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, la mayoría de los pacientes (n = 21) exhibieron un fenotipo de centro germinativo, y las alteraciones genómicas se parecieron a las del linfoma difuso de células B grandes de centro germinativo (LDCBG-CGB) (por ejemplo, mutaciones en SOCS1 y KMT2D). En este grupo de pacientes, se detectaron reordenamientos de MYC en 3 pacientes, y 5 de 25 casos fueron positivos para el VEB (4 con el fenotipo de células B activadas).[60]

El linfoma de células B grandes con reordenamientos de IRF4 (LCBG-IRF4) se añadió como entidad provisional en la revisión de 2017 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[65]

• Los casos de LCBG-IRF4 exhiben una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina.
• En un informe, los casos con linfoma difuso de células B y translocación de IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos con linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular (15 vs. 2 %). En un estudio de 32 casos pediátricos de linfoma difuso de células B grandes o linfoma folicular se encontraron 2 casos (6 %) con translocaciones de IRF4.[66] En un segundo estudio de 34 casos pediátricos de linfoma folicular o linfoma difuso de células B grandes, se encontraron 7 casos (21 %) con translocaciones en IRF; la mayoría de estos casos se presentaron durante la adolescencia.[20]
• Los casos de LCBG-IRF4 fueron sobre todo de linfomas de células B derivadas de centros germinativos, y a menudo su cuadro clínico inicial fue de compromiso ganglionar en la cabeza y el cuello (en especial, el anillo de Waldeyer), la presentación menos común fue en el tubo gastrointestinal.[20,60,67,68,69]
• El LCBG-IRF4 exhibe una expresión fuerte de IRF4, y en un estudio de 17 casos, los genes que se encontraron mutados con más frecuencia fueron CARD11 (35 %) y CCND3 (24 %).
• El LCBG-IRF4 se presenta en estadio bajo en el momento del diagnóstico y se relaciona con un pronóstico favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no exhiben esta alteración.[20,60,67]

El linfoma de células B de grado alto, SAI, se define como un linfoma de células B clínicamente maligno que carece de alteraciones en MYC y BCL2 o reordenamientos de BCL6 y que no cumple con los criterios para el linfoma difuso de células B, SAI, o el linfoma de Burkitt.[70]

• El linfoma de células B de grado alto, SAI, es una enfermedad heterogénea en cuanto a sus características biológicas. En un estudio de 8 casos pediátricos con linfoma difuso de células B grandes, SAI, se encontraron 4 casos con perfiles mutacionales similares a los del linfoma de Burkitt (por ejemplo, reordenamientos de MYC y mutaciones en CCND3, ID3 y DDX3X).[60] El resto de los casos carecían de reordenamientos de MYC, tenían perfiles mutacionales cercanos a LDCBG-CGB (por ejemplo, mutaciones en TNFRSF14, CARD11 y EZH2), y carecían de translocaciones de MYC.

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes

Al igual que para el linfoma de Burkitt, las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo, como se describe en el Cuadro 5. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes es el mismo que el del linfoma de Burkitt. Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección Opciones de tratamiento estándar del linfoma de Burkitt.

Opciones de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante o resistente al tratamiento

El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante es el mismo que el del linfoma de Burkitt recidivante. Para obtener más información, consultar la sección Opciones de tratamiento del linfoma de Burkitt recidivante o resistente al tratamiento.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma difuso de células B grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma mediastínico primario de células B

Incidencia

En la población pediátrica, el linfoma mediastínico primario de células B se observa de manera predominante en adolescentes mayores, y representa entre el 1 % y el 2 % de todos los casos pediátricos de LNH.[56,71,72,73]

Cuadro clínico inicial

Como el nombre lo indica, el linfoma mediastínico primario de células B se presenta en el mediastino. El tumor puede ser invasor a nivel local (por ejemplo, diseminación pericárdica o pulmonar) y a veces produce síndrome de la vena cava superior. En ocasiones el tumor se disemina fuera de la cavidad torácica con compromiso ganglionar y extraganglionar, con predilección por los riñones. Sin embargo, el compromiso del SNC y la médula ósea es extremadamente infrecuente.[74]

Características biológicas tumorales

Características genómicas del linfoma mediastínico primario de células B

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[75] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.

El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:

• Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie celular son similares a los que se observan en el linfoma mediastínico primario de células B grandes (es decir, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5). Sin embargo, el linfoma mediastínico primario de células B a veces expresa inmunoglobulinas citoplasmáticas y, a menudo CD30.[75]
• Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin a partir de las características clínicas y morfológicas, en especial, cuando se utilizan biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.

El linfoma mediastínico primario de células B tiene perfiles de expresión génica y mutacional distintivos en comparación con el linfoma difuso de células B grandes. No obstante, estos perfiles se asemejan a los que se observan en el linfoma de Hodgkin.[76,77,78] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un conjunto característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. El linfoma mediastínico primario de células B es, ante todo, un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes, por lo tanto las observaciones genómicas se describen de manera independiente de la edad.

• Varias alteraciones genómicas contribuyen a la capacidad del linfoma mediastínico primario de células B para evadir el sistema inmunitario:
  • Los reordenamientos estructurales y la ganancia en el número de copias en el cromosoma 9p24 son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B. Esta región contiene los genes de los puntos de control inmunitario CD274 (PDL1) y PDCD1LG2, y las alteraciones genómicas llevan al aumento de la expresión de estas proteínas de los puntos de control.[78,79,80,81,82]
  • Las alteraciones genómicas en CIITA, el regulador de transcripción principal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B y producen la pérdida de expresión del MHC de clase II.[78,82,83]
  • Cerca del 50 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B exhiben mutaciones o pérdidas focales en el número de copias de B2M, el gen que codifica la microglobulina ß2 (cadena invariable del MHC de clase I), lo que reduce la expresión del MHC de clase I.[78,82]
• Se observan alteraciones genómicas que afectan genes de la vía JAK-STAT en la mayoría de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[84]
  • Se encuentran mutaciones en STAT6 en cerca del 40 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[78,82]
  • La región del cromosoma 9p que exhibe ganancias y amplificación en el linfoma mediastínico primario de células B contiene el gen JAK2, que activa la vía STAT.[72,73]
  • El SOCS1, un regulador inverso de la señalización JAK-STAT, se halla en su forma inactiva debido a una mutación o deleción génica en cerca del 50 % al 60 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[78,82,85,86]
  • El gen IL4R exhibe mutaciones activadoras en un 20 % a un 30 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B; la activación de IL4R lleva al aumento de actividad de la vía JAK-STAT.[78,82,84]
• Las alteraciones genómicas que llevan a la activación de NF-ĸB también son comunes en el linfoma mediastínico primario de células B. Estas incluyen ganancias en el número de copias y amplificaciones en 2p16.1, una región que codifica BCL11A y REL.[72,73,78,82] Los genes que codifican reguladores inversos de la señalización de NF-kB (por ejemplo, TNFAIP3 y NFKBIE) muestran mutaciones inactivadoras en el linfoma mediastínico primario de células B.[78,82]
• Otros genes que están mutados en el linfoma mediastínico primario de células B son ZNF217, XPO1 y EZH2.[78,82]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma mediastínico primario de células B, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B

Las opciones de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B son las siguientes:

1. Dosis ajustadas de etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (DA-EPOCH-R).
2. Quimioterapia tipo Lymphomes Malins B (LMB) y rituximab.

En el estudio FAB/LMB-96 (NCT00002757), los pacientes pediátricos y adolescentes con linfoma mediastínico primario de células B grandes en estadio III tuvieron una evolución significativamente más precaria, con una tasa de SSC a 5 años del 66 %, en comparación con el 85 % en los adolescentes con linfoma difuso de células B grandes fuera del mediastino.[87][Nivel de evidencia B4] De manera similar, en el ensayo NHL-BFM-95, los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B tuvieron una tasa de SSC del 50 % a los 3 años.[21] Sin embargo, en un estudio de jóvenes tratados con DA-EPOCH-R, se observaron tasas excelentes de supervivencia sin enfermedad.[88]

Evidencia (DA-EPOCH-R):

1. En un estudio de un solo grupo en jóvenes, se usó el régimen DA-EPOCH-R (por lo general, 6 ciclos) con filgrastim, sin radioterapia.[88][Nivel de evidencia B4]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 93 %, y la tasa de SG fue del 97 %.
   • En el seguimiento a corto plazo, no se observó toxicidad cardíaca, a pesar de dosis acumuladas altas de doxorrubicina en los pacientes que recibieron la mayoría de incrementos de la dosis de antraciclinas.
   • Un hallazgo importante de este estudio fue el valor pronóstico de las imágenes al final del tratamiento. De 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento, 9 presentaron resultados anormales en las tomografías por emisión de positrones. Se extirpó la masa residual en 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.
   • Una preocupación por el uso de este régimen es la administración de dosis acumuladas significativamente más altas de alquilantes y antraciclinas que las utilizadas en regímenes previos.
2. En un estudio retrospectivo multicéntrico de 38 pacientes pediátricos (edad <21 años) y 118 pacientes adultos tratados con DA-EPOCH-R, se observó lo siguiente:[89]
   • Los pacientes pediátricos tuvieron una tasa de SSC a 3 años del 81 % y una tasa de SG a 3 años del 91 %. Estos resultados no fueron significativamente diferentes a los observados en adultos.
3. En un estudio prospectivo internacional participaron 46 pacientes (<18 años) tratados con DA-EPOCH-R y se observaron los siguientes resultados:[90]
   • La tasa de SSC a 4 años fue del 70 % y la tasa de SG a 3 años fue del 85 %.
   • Estos desenlaces fueron más bajos que los observados en otros estudios donde se trató a pacientes con DA-EPOCH-R, y no fueron estadísticamente diferentes de los resultados del ensayo FAB/LMB-96 (NCT00002757), cuando se usó una terapia para el linfoma de Burkitt.
   • La capacidad de aumentar la dosis y los efectos adversos fueron similares a los notificados en pacientes adultos.

Evidencia (quimioterapia tipo LMB y rituximab):

1. En el estudio prospectivo francés LMB2001 se notificaron los desenlaces de pacientes con linfoma mediastínico primario de células B tratados con quimioterapia tipo LMB sin radioterapia. En el estudio participaron 773 pacientes con LNH de células B, entre ellos 42 pacientes con linfoma mediastínico primario de células B, tratados entre 2001 y 2012. En 2008, los investigadores recomendaron tratar a todos los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B con rituximab el día 1 de cada curso. Además, los pacientes con adenopatía mediastínica voluminosa (>10 cm) o concentración sérica de LDH alta (>2N del valor límite superior de la institución) o ganglios lumboaórticos se asignaron a terapia del grupo C1. Después de 2010, los pacientes con linfoma mediastínico primario de células B se trataron con una terapia híbrida del grupo B/C. En total, 21 de 42 pacientes recibieron rituximab. Diecinueve pacientes se trataron con terapia del grupo B, 18 con terapia del grupo C y 5 con terapia del grupo B/C. La mediana de seguimiento fue de 7,1 años para toda la cohorte, de 10,6 años en los pacientes que no recibieron rituximab y de 6,4 años en los pacientes tratados con rituximab.[91]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 88,1 % (IC 95 %, 75–94,8 %) para toda la cohorte.
     • La tasa de SSC a 5 años fue del 81 % (IC 95 %, 75–92,3%) en los pacientes que no recibieron rituximab.
     • La tasa de SSC a 5 años fue del 95,2 % (IC 95 %, 75–99,2 %) en los pacientes que recibieron rituximab.
   • La tasa de SG a 5 años fue del 95,2 % para toda la cohorte.
     • La tasa de SG a 5 años fue del 90,5 % en los pacientes que no recibieron rituximab.
     • La tasa de SG a 5 años fue del 100 % en los pacientes que recibieron rituximab.

Opciones de tratamiento del linfoma mediastínico primario de células B recidivante o resistente al tratamiento

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgó la aprobación acelerada al pembrolizumab para usarlo en el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con linfoma mediastínico primario de células B grandes resistente al tratamiento o que recidivó después de dos o más líneas de tratamiento. La aprobación se basó en datos de 53 pacientes (mediana de edad, 33 años; intervalo, 20–61 años). La tasa de respuesta general fue del 41 %, que incluyó un 12 % de respuestas completas y un 29 % de respuestas parciales.[92]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma mediastínico primario de células B

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• ANHL1931 (NCT04759586) (Nivolumab in Combination With Chemo-Immunotherapy for the Treatment of Newly Diagnosed Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma): en este ensayo de fase III se comparan los efectos del nivolumab combinado con quimioinmunoterapia versus quimioinmunoterapia sola en el tratamiento de pacientes con linfoma mediastínico primario de células B recién diagnosticado. Se permite que los pacientes tratados con R-CHOP (rituximab con doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona) o que tienen enfermedad al final del tratamiento comprobada por biopsia se sometan a radioterapia de consolidación.

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Linfoma linfoblástico

Incidencia

El linfoma linfoblástico comprende aproximadamente el 20 % de los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil.[1,2] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma linfoblástico por edad y sexo, consultar el Cuadro 1.

Cuadro clínico inicial

Alrededor de un 75 % de los pacientes con linfoma linfoblástico de células T presentan una masa mediastínica anterior, que a veces se acompaña de disnea, sibilancias, estridor, disfagia o edema de la cabeza y el cuello.

Es posible que haya derrames pleurales o pericárdicos. El compromiso ganglionar, por lo general por encima del diafragma, a veces es una característica prominente. También puede presentarse compromiso de los huesos, la piel, la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), los órganos abdominales (muy pocas veces, el intestino) y, en ocasiones, otros sitios como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los testículos o el tejido subcutáneo. El compromiso abdominal es menos común en el linfoma linfoblástico de células T que en el linfoma de Burkitt.

El compromiso de la médula ósea a veces genera confusión al determinar si el paciente tiene un linfoma con compromiso de la médula ósea o una leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, a los pacientes con más de un 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T, mientras que a los pacientes con menos de un 25 % de blastocitos en la médula ósea se les asigna el diagnóstico de linfoma linfoblástico de células T en estadio IV. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma linfoblástico como la misma enfermedad que la LLA.[3] El debate se centra en si realmente representan la misma enfermedad.[4] Aún no está claro si estas definiciones arbitrarias corresponden a características biológicamente distintas o si son relevantes para el diseño del tratamiento.

El linfoma linfoblástico de células B suele ser una enfermedad ganglionar localizada, pero en ocasiones se presenta como una enfermedad extraganglionar (por ejemplo, enfermedad aislada testicular o cutánea).[5,6]

Características biológicas tumorales

Características genómicas del linfoma linfoblástico

Los linfomas linfoblásticos suelen ser positivos para la desoxinucleotidil–transferasa terminal, y más del 75 % exhibe un inmunofenotipo de células T; el resto, exhibe un fenotipo de células B precursoras.[5]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. Muchas alteraciones genómicas que ocurren en la LLA-T también se presentan en el linfoma linfoblástico de células T. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:

• Las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 (también inducen señalización de la vía NOTCH), son frecuentes en la LLA-T.[7] En los casos de linfoma linfoblástico de células T también se observan mutaciones en NOTCH1 (60 % a 65 %) y FBXW7 (15 % a 25 %).[8,9,10,11]
• El gen CDKN2A en el cromosoma 9p21 con frecuencia está alterado en la LLA-T y en el linfoma linfoblástico de células T; cerca de tres cuartos de los casos exhiben deleciones de este locus génico.[7,11]
• La pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q se observa en cerca de un 15 % de los casos de LLA-T.[11]
• Las mutaciones en PTEN se observan en cerca de un 15 % de los casos de LLA-T y en un porcentaje comparable de casos de linfoma linfoblástico de células T.[7,10,11]
• Las mutaciones en KMT2D se observaron en cerca de un 10 % de los casos de linfoma linfoblástico de células T.[11] Otros genes relacionados con aspectos epigenéticos, que se encuentran mutados en la LLA-T, son PHF6 y KMT2C.

En el caso de las alteraciones genómicas descritas antes, las mutaciones en NOTCH1 y FBXW7 quizás confieran un pronóstico más favorable en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T, mientras que la pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q, las mutaciones en PTEN y las mutaciones en KMT2D quizás confieran un pronóstico más precario.[8,9,10,11,12] Por ejemplo, en un estudio se observó que la presencia de una mutación en KMT2D o PTEN se relacionó con un riesgo muy alto de recaída en pacientes con NOTCH1 o FBXW7 de tipo natural, pero estas mutaciones no se relacionaron con un aumento del riesgo en pacientes con mutaciones en NOTCH1 o FBXW7.[11] Se necesitan estudios con un gran número de pacientes para definir mejor los determinantes genómicos claves en el desenlace de pacientes con linfoma linfoblástico de células T.

Se han llevado a cabo pocos estudios sobre las características genómicas del linfoma linfoblástico de células B. En un informe sobre las alteraciones en el número de copias en casos pediátricos de linfoma linfoblástico de células B también se señaló que algunas deleciones génicas que son comunes en la LLA-B (por ejemplo, CDKN2A, IKZF1 y PAX5) se presentan con una frecuencia considerable en el linfoma linfoblástico B.[4]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma linfoma linfoblástico, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma linfoblástico

El linfoma linfoblástico en estadio bajo (estadio I o estadio II) es principalmente una enfermedad de células B. El tratamiento con quimioterapia corta pulsada (es decir, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, y prednisona [CHOP]) seguida de 6 meses de terapia de mantenimiento produce una tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) de alrededor del 60 % y una tasa de supervivencia general (SG) superior al 90 %.[13,14] Sin embargo, el uso de un abordaje de tratamiento de la LLA, que consiste en terapia de inducción, consolidación y mantenimiento durante 24 meses, produjo tasas de SSE superiores al 90 % en niños con linfoma linfoblástico en estadio bajo.[6,15,16]

Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio avanzado (estadio III o estadio IV), con mayor frecuencia una enfermedad de células T, tienen tasas de SSE superiores al 80 %.[15,16,17] El compromiso mediastínico es común, pero no es necesaria la radioterapia para los pacientes con masas mediastínicas, excepto en el tratamiento urgente de una obstrucción sintomática de la vena cava superior o de las vías respiratorias. En estos casos, se suelen administrar terapia con corticoesteroides o dosis bajas de radiación. Para obtener más información, consultar la sección Masas mediastínicas.

Los siguientes estudios han contribuido al desarrollo de regímenes de tratamiento actuales para pacientes pediátricos con linfoma linfoblástico.

El Pediatric Oncology Group condujo un ensayo para probar la eficacia de dosis altas de metotrexato en el tratamiento de pacientes con LLA de células T y linfoma linfoblástico de células T. En los pacientes con linfoma (n = 66), las dosis altas de metotrexato no mostraron un beneficio, con una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 88 %.[18][Nivel de evidencia A1] Cabe anotar que todos estos pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica, aunque en otros estudios se observó que no es necesaria para pacientes con linfoma linfoblástico de células T.[16,17] En este estudio, se puso a prueba de manera aleatorizada el beneficio de la adición del cardioprotector dexrazoxano. La adición de dexrazoxano no afectó el desenlace de los pacientes, pero proporcionó beneficios cardioprotectores, como se demostró en las evaluaciones ecocardiográficas y de laboratorio.[19][Nivel de evidencia B4]

En el estudio NHL-BFM-90, la tasa de SSE a 5 años fue del 90 % y no hubo diferencia en el desenlace entre los pacientes con enfermedad en estadio III y estadio IV.[15] Los pacientes con linfoma linfoblástico de células B precursoras mostraron resultados similares al usar la misma terapia.[2] Todos los pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica. En el estudio NHL-BFM-95, la cantidad de daunorrubicina y asparaginasa durante la inducción se redujo y los pacientes no recibieron radioterapia craneal profiláctica.[16] La tasa de SSE en este estudio fue similar a la tasa en el estudio NHL-BFM-90. Sin embargo, la tasa de SSC fue más baja, de un 82 %, debido a una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes.[16] En un estudio de un solo centro, se notificó que los pacientes tratados por linfoma linfoblástico tuvieron una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes que los pacientes pediátricos tratados por otro tipo de LNH.[20] Sin embargo, los estudios del Children's Oncology Group (COG) y del Childhood Cancer Survivor Study Group no respaldaron este hallazgo.[17,21,22,23]

Evidencia de la quimioterapia (regímenes de tratamiento para el linfoma linfoblástico en estadio bajo):

1. COG-A5971 (NCT00004228). Los pacientes en estadio I o estadio II (grupo A0; enfermedad localizada) recibieron un régimen BFM modificado por el Children's Cancer Group (CCG) y un número reducido de tratamientos intratecales durante la fase de mantenimiento.[6]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 90 %, y la tasa de SG fue del 96 %.

Evidencia de la quimioterapia (regímenes de tratamiento para el linfoma linfoblástico en estadio avanzado):

1. GER-GPOH-NHL-BFM-95. Solo los pacientes con compromiso en el SNC recibieron radioterapia en el SNC. La duración del tratamiento para los pacientes con linfoma linfoblástico de células T y células B precursoras fue de 24 meses.[15,16]
   • La tasa de SSC a 5 años fue del 88 %, y la tasa de SG fue del 85 %.
2. COG-A5971 (NCT00004228). En este ensayo se evaluaron dos estrategias de profilaxis del SNC, sin irradiación en el SNC, para pacientes con linfoma linfoblástico en estadio III y estadio IV. Los pacientes se asignaron al azar a recibir dosis altas de metotrexato durante la fase de mantenimiento provisional (BFM-95) o quimioterapia intratecal durante la fase de mantenimiento (CCG-BFM).[17][Nivel de evidencia A1]
   • Primera aleatorización:
     • Grupo A1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC). Régimen CCG-BFM modificado sin intensificación. No se administraron dosis altas de metotrexato durante la fase de mantenimiento provisional, pero se administró terapia intratecal durante toda la fase de mantenimiento.
     • Grupo B1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC). Régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 sin intensificación y sin terapia intratecal durante la fase de mantenimiento.
   • Segunda aleatorización:
     • Grupo A2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC). Régimen CCG BFM modificado (grupo A1) con inducción intensificada e intensificación diferida.
     • Grupo B2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC). Régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 (grupo B1) con inducción intensificada e intensificación diferida. Los pacientes con enfermedad en el SNC se asignaron al azar a recibir el tratamiento del grupo B2 con adición de radioterapia.

   Se observaron desenlaces equivalentes en los pacientes tratados en los grupos A1, B1, A2 y B2. Las tasas de SSC a 5 años fueron del 81 %, 80 %, 84 % y 80 %, respectivamente. Las tasas de SG fueron del 84 %, 80 %, 85 % y 80 %, respectivamente. Los pacientes con enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 63 % y una tasa de SG del 81 %.

3. COG AALL0434 (NCT00408005). En este ensayo, los pacientes con linfoma linfoblástico de células T en estadios II a IV recibieron terapia de base BFM con el aumento del COG con metotrexato de tipo Capizzi y quimioterapia intratecal durante la fase de mantenimiento. Ningún paciente con enfermedad en el SNC recibió radioterapia craneal porque los pacientes con enfermedad CNS3 no eran aptos. Los pacientes con enfermedad con diseminación mínima (EDM) inferior al 1 % en la médula ósea en el momento del diagnóstico, evaluada mediante citometría de flujo, se asignaron de forma no aleatoria al tratamiento sin nelarabina. Los pacientes con EDM mayor al 1 % se asignaron al azar a recibir tratamiento con nelarabina o sin esta.[23]
   • La tasa de SSC a 4 años fue del 85 %, y la tasa de SG fue del 89 %.
   • No hubo diferencia en la SSE observada entre los pacientes de riesgo estándar y los de riesgo alto. El estadio de la enfermedad y el estado de la EDM en el momento del diagnóstico tampoco mostraron diferencias en cuanto a la SSC.
   • Aunque la nelarabina fue beneficiosa para los pacientes con LLA-T, no hubo diferencia estadística en el desenlace de los pacientes con LNH que recibieron o no nelarabina. Este resultado se puede explicar por el número pequeño de pacientes con LNH aleatorizados o tasas más bajas de recaída en el SNC en los pacientes con LNH (es decir, 1,4 %).
4. COG AALL1231 (NCT02112916). Los pacientes recién diagnosticados con linfoma linfoblástico de células T recibieron el tratamiento de base AALL0434 con algunas modificaciones. Se administró dexametasona en lugar de prednisona en las fases de inducción y mantenimiento, y se administraron dos dosis adicionales de pegaspargasa durante las fases de inducción e intensificación diferida. Los pacientes se asignaron al azar a recibir tratamiento con bortezomib o sin este (4 dosis en la inducción y 4 dosis en la intensificación diferida).[24]
   • Hubo un aumento en la tasa de muertes por toxicidad en el ensayo AALL1231 (4 %), en comparación con el ensayo AALL0434 (2 %).
   • Los pacientes que recibieron bortezomib tuvieron tasas de SSC a 4 años significativamente mejores que aquellos que no recibieron bortezomib (tasas de SSC, 86 % vs. 76 %; P = 0,04). Sin embargo, los pacientes del grupo de bortezomib presentaron tasas de SSC y SG similares a las de los pacientes de ambos grupos del ensayo AALL0434, tratados con nelarabina y sin esta.
   • El desenlace más precario de lo esperado en los pacientes tratados sin bortezomib no se explica únicamente por un aumento de la tasa de mortalidad por toxicidad. A pesar de que la terapia fue más intensiva en el ensayo AALL1231 que en el ensayo AALL0434, se observaron más recaídas en el ensayo AALL1231.

Opciones de tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento

Las tasas de supervivencia de los pacientes con linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento oscilan entre un 10 % y un 40 %.[21,25]; [26][Nivel de evidencia B4]; [27,28][Nivel de evidencia C1] Al igual que en los pacientes con linfoma de Burkitt, la enfermedad quimiorresistente es común.

No hay opciones de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva.

Las opciones de tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:

1. Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina (nelarabina, ciclofosfamida y etopósido).[29,30,31]
2. Régimen ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[32]
3. Bortezomib con bloque 1 (inducción de 4 fármacos), bloque 2 (ciclofosfamida, etopósido y dosis altas de metotrexato) y bloque 3 (dosis altas de citarabina y PEG-asparaginasa).[33]
4. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.[34,35]

Evidencia (tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento):

1. En un estudio de fase II del COG de nelarabina (compuesto 506U78) en monoterapia, se demostró una tasa de respuesta del 40 %.[29]
2. En un estudio multicéntrico de fase IV de pacientes con leucemia o linfoma de células T recidivantes o resistentes al tratamiento (n = 28, linfoma 11) se administró nelarabina en monoterapia.[30]
   • Se observó una tasa de respuesta completa del 36 %.
3. En tres series pequeñas se trató a pacientes con leucemia o linfoma de células T recidivantes o resistentes al tratamiento con nelarabina, ciclofosfamida y etopósido.[31,36,37]
   1. En un estudio se trató a 27 pacientes.[31]
      • Se observó una tasa de respuesta completa o parcial del 85 %.
      • Sin embargo, el 13 % de los pacientes presentó neurotoxicidad mayor del grado 3 y fue la causa de muerte de 3 pacientes.
      • De los 4 pacientes con linfoma, 1 paciente alcanzó una remisión parcial, pero con el tiempo todos los pacientes presentaron progresión de la enfermedad.
   2. En el segundo estudio se trataron 7 pacientes.[36]
      • La tasa de respuesta completa o parcial fue del 100 %.
      • Los 2 pacientes con linfoma alcanzaron una respuesta parcial pero después progresaron.
   3. En el tercer estudio se trataron 10 pacientes.[37]
      • Se observó algún tipo de respuesta (respuesta completa, respuesta completa con recuperación plaquetaria incompleta o respuesta parcial) en el 44 % de los pacientes; la tasa de respuesta completa fue del 33 %.
      • Se notificó una neuropatía periférica grave en 2 de 10 pacientes.
4. En el ensayo AALL07P1 (NCT00873093), 10 pacientes con linfoma linfoblástico de células T en primera recaída se trataron con bortezomib añadido a un régimen de inducción de 4 fármacos.[33]
   • Entre los pacientes, 7 respondieron; 1 paciente obtuvo una respuesta completa; 2 pacientes obtuvieron respuestas completas sin confirmar y 4 pacientes obtuvieron respuestas parciales.
5. En un estudio del BFM, se observó una tasa de SG del 14 % en los pacientes que recayeron después de la terapia de primera línea del BFM. Todos los pacientes que sobrevivieron recibieron un TCMH alogénico.[28]
6. En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se demostró que la tasa de SSC fue significativamente peor cuando se usó una fuente de células madre de donante autógena (4 %) versus alogénica (40 %). Todos los fracasos del tratamiento se debieron a enfermedad progresiva.[34]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma linfoblástico

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

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Linfoma anaplásico de células grandes

Incidencia

El linfoma anaplásico de células grandes representa alrededor del 10 % de los casos de linfoma no Hodgkin infantil (LNH).[1] Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma anaplásico de células grandes por edad y sexo, consultar el Cuadro1.

Cuadro clínico inicial

Desde el punto de vista clínico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico exhibe una serie amplia de manifestaciones clínicas iniciales. Estas incluyen compromiso ganglionar y de una variedad de sitios extraganglionares; en particular, la piel, los huesos y, con menos frecuencia, el tubo gastrointestinal, los pulmones, la pleura y los músculos. El compromiso del sistema nervioso central (SNC) o la médula ósea es infrecuente.

El linfoma anaplásico de células grandes suele producir síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre y pérdida de peso), además de una evolución prolongada de recrudescencia y remisión que dificulta el diagnóstico y, a menudo, lo demora. Los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes pueden presentar signos y síntomas compatibles con una linfohistiocitosis hemofagocítica.[2]

Hay un subgrupo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes que tienen compromiso leucémico en sangre periférica. Por lo general, estos pacientes presentan compromiso respiratorio importante con infiltrados pulmonares difusos o derrames pleurales y tienen hepatoesplenomegalia.[3,4]

Características biológicas tumorales

Características genómicas del linfoma anaplásico de células grandes

Aunque el inmunofenotipo predominante del linfoma anaplásico de células grandes es el de células T maduras, también se presenta enfermedad de células nulas (es decir, que no expresan antígenos de superficie de células T, B ni de linfocitos citolíticos naturales). La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma anaplásico de células grandes como un subtipo de linfoma de células T periféricas.[5]

Todos los casos de linfoma anaplásico de células grandes expresan CD30. Más del 90 % de los casos infantiles de linfoma anaplásico de células grandes tienen un reordenamiento cromosómico que compromete el gen ALK. Cerca del 85 % de estos reordenamientos cromosómicos serán t(2;5)(p23;q35), lo que conlleva la expresión de la proteína de fusión NPM::ALK. El otro 15 % de los casos se compone de variantes de translocaciones de ALK.[6] El patrón de tinción inmunohistoquímica anti-ALK es muy específico para el tipo de translocación de ALK. La tinción citoplásmica y nuclear de ALK se asocia a la proteína de fusión NPM::ALK, mientras que la tinción citoplásmica de ALK se asocia solo a las variantes de translocaciones de ALK, como se muestra en el Cuadro 6.[7]

Cuadro 6. Variantes de translocaciones deALK, localización de la pareja cromosómica relacionada y frecuencia^a

Fusión génica	Localización de la pareja cromosómica	Frecuencia de la fusión génica
a Adaptación de Tsuyama et al.[7]
NPM::ALK	5q36.1	Alrededor del 80 %
TPM3::ALK	1p23	Alrededor del 15 %
ALO17::ALK	17q25.3	Infrecuente
ATIC::ALK	2q35	Infrecuente
CLTC::ALK	17q23	Infrecuente
MSN::ALK	Xp11.1	Infrecuente
MYH9::ALK	22q13.1	Infrecuente
TFG::ALK	3q12.2	Infrecuente
TPM4::ALK	19p13	Infrecuente
TRAF1::ALK	9q33.2	Infrecuente

En adultos, el linfoma anaplásico de células grandes que expresa ALK se considera diferente de otros linfomas de células T periféricas debido a que el pronóstico tiende a ser mejor.[8] Además, los pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes que no expresan ALK tienen un desenlace más precario en comparación con los pacientes que tienen enfermedad que expresa ALK.[9] Sin embargo, en niños no se ha observado esta diferencia de los desenlaces entre la enfermedad que expresa ALK y la que no expresa ALK. Además, no se encontró correlación entre los desenlaces y el tipo específico de translocación de ALK.[10,11,12]

En una serie europea de 375 niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes sistémico que expresa ALK, se observó un componente de células pequeñas o linfohistiocítico en el 32 % de los pacientes, que se relacionó de manera significativa con un riesgo alto de fracaso en el análisis multivariante controlado por las características clínicas (cociente de riesgos instantáneos, 2,0; P = 0,002).[11] También se observó el efecto pronóstico de la variante de células pequeñas del linfoma anaplásico de células grandes en el estudio COG-ANHL0131 (NCT00059839), a pesar de que se usó una quimioterapia de base diferente.[12]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma anaplásico de células grandes, consultar la sección Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar del linfoma anaplásico de células grandes

Los niños y adolescentes con linfoma anaplásico de células grandes en estadios altos (estadio III o IV) tienen una tasas de supervivencia sin enfermedad de un 60 % a un 75 %.[13,14,15,16,17,18]

No se sabe cuál es la mejor estrategia de tratamiento para el linfoma anaplásico de células grandes. Los datos vigentes no indican superioridad de ningún régimen de tratamiento sobre otra de las opciones de tratamiento estándar.

Los regímenes de tratamiento que se usan con mayor frecuencia son los que se listan a continuación.

1. POG-8314/POG-8719/POG 9219: tres ciclos de quimioterapia (sin radiación ni terapia de mantenimiento) para la enfermedad en estadio I y estadio II.[19]
2. GER-GPOH-NHL-BFM-90: prefase con 3 ciclos de quimioterapia (solo para la enfermedad completamente resecada).[14]
3. Régimen APO: doxorrubicina, prednisona y vincristina.[15] Este régimen se puede administrar en el entorno ambulatorio. La duración del tratamiento es de 52 semanas y la dosis acumulada de doxorrubicina es 300 mg/m² No se administran alquilantes.
4. FRE-IGR-ALCL99: dexametasona, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, doxorrubicina, metotrexato intravenoso (IV) (3 g/m² en un grupo del estudio), citarabina, prednisolona y vinblastina.[20] Por lo general, este régimen requiere hospitalización para su administración. La duración total del tratamiento es de 5 meses y la dosis acumulada de doxorrubicina es de 150 mg/m².

Evidencia (tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes):

1. En el estudio POG-9219 para pacientes con linfoma en estadio bajo, se utilizaron 3 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP).[19]
   • Se notificó una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años del 88 % en los pacientes con linfoma de células grandes (linfoma anaplásico de células grandes y linfoma difuso de células B).
2. En el ensayo FRE-IGR-ALCL99 se usaron 3 ciclos de quimioterapia después de la profase de citorreducción en los pacientes con enfermedad en estadio I completamente resecada. El tratamiento para los pacientes sin resección completa fue el mismo que para los pacientes con enfermedad diseminada.[21][Nivel de evidencia B4]
   • Solo 6 de 36 pacientes con enfermedad en estadio I se sometieron a resecciones completas. En estos 6 pacientes no se notificarón fracasos terapéuticos.
   • Las tasas de SSC a 3 años (77 %) y de supervivencia general (SG) (97 %) de los pacientes sin resección completa no fue estadísticamente diferente de los desenlaces en los pacientes con enfermedad en estadio más avanzado.
3. El grupo alemán Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) utilizó 6 ciclos de terapia intensiva en pulsos, similar a la terapia del LNH de células B (GER-GPOH-NHL-BFM-90 [NHL-BFM-90]).[14,22,23]; [20][Nivel de evidencia A1] A partir de estos resultados, el grupo europeo para el estudio del LNH infantil llevó a cabo el estudio FRE-IGR-ALCL99 (basado en el régimen GER-GPOH-NHL-BFM-90).
   • En primer lugar, en este estudio aleatorizado se demostró que la infusión de metotrexato de 1 g/m² durante 24 horas con metotrexato intratecal y metotrexato en dosis de 3 g/m² durante 3 horas sin metotrexato intratecal produjo resultados similares.[22][Nivel de evidencia A3] Sin embargo, el metotrexato en dosis de 3 g/m² durante 3 horas tuvo menos toxicidad que el metotrexato en dosis de 1 g/m² durante 24 horas.[22]; [20][Nivel de evidencia B1]
   • En el ensayo FRE-IGR-ALCL99, los pacientes se asignaron al azar a recibir una dosis limitada de vinblastina o una exposición prolongada a la vinblastina (1 año). Los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia y vinblastina tuvieron una tasa de SSC superior durante el primer año después del tratamiento (91 %) que los pacientes que no recibieron vinblastina (74 %). Sin embargo, después de 2 años de seguimiento, la tasa de SSC fue del 73 % para ambos grupos.[23][Nivel de evidencia B1] Esto indica que el tratamiento más prolongado en el grupo de vinblastina retrasó, pero no evitó, la recaída.
4. En el ensayo COG-ANHL0131 (NCT00059839) se observó que la adición de vinblastina al régimen de doxorrubicina, prednisona y vincristina (APO) aumentó la toxicidad, pero no mejoró la supervivencia de los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[12]
5. En el ensayo anterior del Pediatric Oncology Group (POG) (POG-9317) no se demostró ningún beneficio de añadir metotrexato y dosis altas de citarabina a las 52 semanas del régimen APO.[15]
6. El grupo de la asociación Italiana de hematología y oncología pediátrica usó un régimen similar al que se usa para la leucemia durante 24 meses en el ensayo LNH-92. Los resultados de este estudio fueron similares a los estudios con otros regímenes, aunque la duración de la primera remisión aumentó con el tratamiento más prolongado.[16]
7. En el estudio CCG-5941 se puso a prueba un abordaje similar al utilizado en el ensayo LNH-92, con inducción y consolidación más intensivas y mantenimiento durante una duración total del tratamiento de 1 año. Se observaron desenlaces similares y un aumento significativo similar de la toxicidad hematológica.[17][Nivel de evidencia B4]
8. En un grupo del estudio del COG ANHL12P1 (NCT01979536) se añadió brentuximab vedotina a la quimioterapia de base del ensayo ALCL99, y se inscribieron 68 pacientes.[24]
   • Los pacientes que recibieron el régimen con brentuximab vedotina tuvieron una tasa de SSC a 2 años del 79 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 67–87 %) y una tasa de SG del 97 % (IC 95 %, 88–99 %). Los pacientes que recibieron el tratamiento del ensayo ALCL99 sin brentuximab vedotina tuvieron una tasa estimada de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años de aproximadamente un 70 %.
   • Todos los eventos se presentaron después de completar el tratamiento, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la recaída de 7,5 meses (intervalo, 5,5–22,0 meses).
   • La adición de brentuximab vedotina a la quimioterapia del ensayo ALCL99 produjo una toxicidad similar a la observada en el ensayo ALCL99.
   • En el estudio se confirmó el pronóstico precario asociado con la presencia de enfermedad con diseminación mínima (EDM) en la sangre periférica en el momento del diagnóstico. Los pacientes con EDM (n = 22; 37 %) tuvieron una tasa de SSC a 5 años de un 57,8 %, en comparación con los pacientes sin EDM (n = 37; 63 %) que tuvieron una tasa de SSC a 5 años de un 84,9 %.
9. En el segundo grupo del estudio del COG ANHL12P1 se añadió crizotinib a la quimioterapia de base del ensayo ALCL99, y se inscribieron 66 pacientes.[25]
   • Los pacientes que recibieron el régimen con crizotinib tuvieron una tasa de SSC a 2 años del 76,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 67–88,1%) y una tasa de SG a 2 años del 95,2 % (IC 95 %, 85,7–98,4 %). Los pacientes que recibieron el tratamiento del ensayo ALCL99 sin crizotinib tuvieron una tasa estimada de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años de aproximadamente un 70 %.
   • Todos los eventos se presentaron después de completar el tratamiento, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la recaída de 7,4 meses (intervalo, 4,2–28,9 meses).
   • La adición de crizotinib produjo una tasa inesperadamente alta de episodios tromboembólicos. Se notificaron efectos adversos tromboembólicos de grado 2 o más altos en 11 de los primeros 41 pacientes (26,8 %; IC 95 %, 14,2–42,9 %). Entre 25 pacientes inscritos después de instituir una anticoagulación profiláctica obligatoria, 2 pacientes (8 %) presentaron episodios tromboembólicos de grado 2 o más altos. Dada la tasa alta de episodios tromboembólicos, los autores recomiendan no usar crizotinib con la quimioterapia del ensayo ALCL99.
   • Los pacientes con EDM en sangre periférica en el momento del diagnóstico (n = 20) tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 58,1 %, en comparación con los pacientes sin EDM (n = 37) que tuvieron una tasa de SSC a 5 años del 85,6 %.

El compromiso del SNC en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes es infrecuente en el momento del diagnóstico. En un estudio internacional sobre el linfoma anaplásico de células grandes infantil sistémico, 12 de 463 pacientes (2,6 %) tenía compromiso del SNC, 3 de ellos con enfermedad aislada en el SNC (linfoma primario del SNC). En el grupo con enfermedad en el SNC que recibió quimioterapia multifarmacológica con dosis altas de metotrexato, citarabina y terapia intratecal, la tasa de SSC fue del 50 % (IC 95 %, 25–75 %) y la tasa de SG fue del 74 % (IC 95 %, 45–91 %) después de una mediana de seguimiento de 4,1 años. La función de la radioterapia craneal ha sido difícil de evaluar.[26]

Opciones de tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento

A diferencia del linfoma linfoblástico o el linfoma de células B maduras, las tasas de supervivencia en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento son del 40 % al 60 %.[27,28,29,30]

No hay un abordaje estándar para el tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.

Las opciones de tratamiento del linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento son las siguientes:

1. Régimen ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[31]
2. Vinblastina.[32]
3. Brentuximab vedotina.[33]; [34][Nivel de evidencia B4]
4. Crizotinib [35] y otros inhibidores de ALK (por ejemplo, alectinib y ceritinib).[36,37]
5. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico o autógeno.[38,39,40]

Aunque se pueden lograr remisiones al administrar monoterapia (por ejemplo, vinblastina, brentuximab o crizotinib), se observaron progresiones en el SNC después de la terapia en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante. En una revisión retrospectiva grande de una base de datos de estudios, se encontró que la incidencia de compromiso en el SNC en el momento de la recaída es de alrededor de un 4 %. La mediana de tiempo hasta la recaída con compromiso del SNC fue de 8 meses para 26 pacientes. La tasa de SG a 3 años después de la recaída fue de alrededor del 50 %.[41]

En este entorno se usa quimioterapia seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) autógeno o alogénico en pacientes que alcanzan la remisión.[28,38]; [29,42][[39]]

Evidencia (quimioterapia y terapia dirigida):

1. La vinblastina en monoterapia es activa en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
   1. En un estudio, los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento se trataron con vinblastina sola y se observó lo siguiente:[32][Nivel de evidencia C1]
      • La vinblastina indujo una remisión completa en 25 de 30 pacientes evaluables (83 %).
      • De 25 pacientes, 9 siguieron en remisión completa después de una mediana de seguimiento de 7 años desde el final del tratamiento.
2. Los inhibidores de la cinasa ALK son muy activos en pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante que expresan la proteína de fusión NPM::ALK.
   1. El crizotinib, un inhibidor de cinasa que bloquea la actividad de la proteína de fusión NPM::ALK, se evaluó en niños y adultos con linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento.[43]
      • De 26 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes tratados con crizotinib en un estudio pediátrico de fase I con extensión de fase II, 21 pacientes lograron respuestas completas.[35,44][Nivel de evidencia B4]
      • Aunque las respuestas completas son comunes, la duración del tratamiento sigue sin estar clara.[45][Nivel de evidencia C2]
      • El efecto adverso más común fue la neutropenia.[44]
   2. El alectinib es un inhibidor de ALK de segunda generación que mostró superioridad frente al crizotinib en estudios de fase III en pacientes con variantes de ALK y cáncer de pulmón de células no pequeñas.[46]
      • En un estudio de 10 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento, 8 pacientes lograron respuestas objetivas, entre ellas, 6 respuestas completas. Se observaron remisiones duraderas (397–925 días en el momento del informe) a la monoterapia con alectinib en 5 pacientes.[36]
   3. Se ha demostrado que el ceritinib, un inhibidor de ALK de segunda generación administrado por vía oral, es inocuo y eficaz en pacientes pediátricos con tumores positivos para ALK cuyo cáncer recayó. En un estudio de fase I de selección de la dosis, se evaluó la respuesta de 8 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes.[37]
      • El 25 % de los pacientes logró una respuesta completa y el 50 % logró una respuesta parcial.
3. El brentuximab vedotina se ha evaluado en adultos con linfoma anaplásico de células grandes.
   1. En un estudio de fase II de adultos y adolescentes con cánceres positivos para CD30, los pacientes recibieron una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas durante alrededor de 1 año. La mediana de edad de los pacientes fue de 52 años (intervalo, 14–76 años). Entre 58 pacientes, 16 (28 %) presentaba linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK y 42 (72 %) presentaba linfoma anaplásico de células grandes negativo para ALK.[33]
      • Se observaron tasas de remisión completa de un 55 % a un 60 % y tasas de remisión parcial de un 29 %.[33]
      • En los 38 pacientes que lograron una remisión completa (28 negativos para ALK y 10 positivos para ALK), la tasa de supervivencia sin progresión (SSP) a 5 años fue del 79 % y la tasa de SG fue del 57 %. La SSP fue similar en los pacientes positivos para ALK y en los pacientes negativos para ALK.[47]
      • De estos pacientes, 16 (11 pacientes negativos para ALK y 5 pacientes positivos para ALK) permanecieron en remisión sin comenzar un tratamiento nuevo diferente a un TCMH de consolidación al cabo de 5 o más años de finalizar el tratamiento con brentuximab vedotina. De los 5 pacientes positivos para ALK que permanecieron en remisión, 4 recibieron un TCMH alogénico y 1 recibió solo brentuximab vedotina.[47]
4. El uso de brentuximab vedotina se ha evaluado en niños con linfoma anaplásico de células grandes recidivante o resistente al tratamiento.
   1. En un estudio de fase II, 17 pacientes (mediana de edad, 11 años) recibieron brentuximab vedotina a una dosis de 1,8 mg/kg cada 21 días. De ellos, 12 pacientes eran positivos para ALK y 5 eran negativos para ALK. Después del tratamiento con brentuximab vedotina, 9 pacientes recibieron un trasplante autógeno o alogénico.[34][Nivel de evidencia B4]
      • La tasa de respuesta general fue del 53 % (9 de 17 pacientes), con una tasa de respuesta completa del 41 % (7 de 17 pacientes), una tasa de respuesta parcial del 12 % (2 de 17 pacientes), una tasa de enfermedad estable del 29 % (5 de 17 pacientes) y una tasa de enfermedad progresiva del 18 % (3 de 17 pacientes).
      • La mediana de SSP fue de 4,8 meses.
      • La tasa de SG fue del 93,3 % a los 24 meses.

Evidencia (TCMH autógeno vs. alogénico):

1. En un estudio retrospectivo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento que recibieron terapia de primera línea tipo BFM, quimioterapia de reinducción, seguida de TCMH autógeno, se notificó lo siguiente:[29][Nivel de evidencia B4]
   • Una tasa de SSC a 5 años del 59 % y una tasa de SG del 77 %. Sin embargo, los desenlaces fueron precarios e los pacientes con compromiso de la médula ósea o el SNC, recaída durante el tratamiento de primera línea o linfoma anaplásico de células grandes positivo para CD3. Estos pacientes quizás obtengan beneficio de un trasplante alogénico.
2. En un estudio prospectivo europeo de pacientes con linfoma anaplásico de células grandes en recaída o resistente al tratamiento, los pacientes con resistencia primaria al tratamiento recibieron quimioterapia multifarmacológica agresiva y se sometieron a un TCMH alogénico. Los pacientes con enfermedad positiva para CD3 en recaída recibieron quimioterapia multifarmacológica menos intensa y TCMH alogénico (terapia recomendada) o TCMH autógeno si no contaban con donantes disponibles. Los pacientes con enfermedad negativa para CD3 en recaída (<1 año desde el diagnóstico) recibieron quimioterapia menos agresiva y TCMH autógeno. Los pacientes con enfermedad negativa para CD3 en recaída (>1 año desde el diagnóstico) recibieron monoterapia de vinblastina durante 2 años.[30] En el estudio se demostraron los siguientes resultados:
   • En la cohorte completa, la tasa de SSC a 5 años fue del 50 %, y la tasa de SG fue del 77 %.
   • En los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o en recaída temprana, la reinducción con quimioterapia multifarmacológica seguida de TCMH alogénico logró los mejores resultados (es decir, tasa de SSC a largo plazo, 65 %).
   • Los pacientes que recibieron un TCMH autógeno tuvieron una evolución mucho más precaria (es decir, tasa de SSC a largo plazo, 25 %).
   • Los pacientes con recaída tardía (>1 año desde el diagnóstico) se trataron con vinblastina durante 2 años y alcanzaron una tasa de SSC a 5 años del 81 %.
3. En varios estudios adicionales se indica que es posible que el TCMH alogénico mejore el desenlace en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes resistente al tratamiento o recidivante.[38,40,42,48]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del linfoma anaplásico de células grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

• APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI-COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados en el tumor (resistente al tratamiento o recidivante) de un paciente. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

  Los pacientes que presentan tumores con variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del Pediatric MATCH podrán inscribirse para recibir tratamiento en este ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

• NCT03703050 (Nivolumab for Pediatric and Adult Relapsing/Refractory ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma, for Evaluation of Response in Patients With Progressive Disease [Cohort 1] or as Consolidative Immunotherapy in Patients in Complete Remission After Relapse [Cohort 2] [NIVO-ALCL]): el linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK suele expresar PD-L1,[49,50] y se observaron respuestas completas al tratamiento con el inhibidor de puntos de control nivolumab en 2 pacientes con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK.[51,52] Se necesita una evaluación clínica adicional con el fin de definir la función del bloqueo de puntos de control en niños con linfoma anaplásico de células grandes positivo para ALK.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Referencias:

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Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia en niños

Incidencia

La incidencia del linfoma o la enfermedad linfoproliferativa es 100 veces más alta en los niños con inmunodeficiencia en comparación con la población general. Las causas de estas deficiencias inmunitarias son las siguientes:

• Defecto hereditario (inmunodeficiencia primaria).
• Secundaria a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Trastornos iatrogénicos después del trasplante (trasplante de órgano sólido o trasplante de células madre hematopoyéticas [TCMH] alogénico). El virus de Epstein-Barr (VEB) se relaciona con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no se relacionan con ningún microorganismo infeccioso.
• Trastornos iatrogénicos de la quimioterapia.

Cuadro clínico inicial

El linfoma no Hodgkin (LNH) relacionado con la inmunodeficiencia suele ser de gran malignidad. La mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos y tienen una incidencia más alta de compromiso primario del sistema nervioso central (SNC).[1,2,3,4]

Enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

La enfermedad linfoproliferativa que se observa en pacientes con inmunodeficiencia primaria exhibe un fenotipo de células B maduras muy malignas y un tipo histológico de células grandes.[2] También se ha observado linfoma de células T maduras y linfoma anaplásico de células grandes.[2] Es más probable que los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH presenten enfermedad en estadio avanzado (estadio III o estadio IV) y síntomas relacionados con una enfermedad extraganglionar, en especial, en el tubo digestivo y el SNC.[2]

Opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria

Las opciones de tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa relacionada con inmunodeficiencia primaria son las siguientes:

1. Quimioterapia con rituximab o sin este.
2. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria pueden lograr remisiones completas y duraderas con regímenes de quimioterapia estándar para el LNH, aunque la toxicidad aumenta.[2]; [5][Nivel de evidencia C1] Las recidivas en estos pacientes son comunes y tal vez no representen la misma enfermedad clonal.[6] La corrección inmunológica a través de un TCMH alogénico a menudo es necesaria para prevenir las recidivas.

Linfoma no Hodgkin relacionado con síndromes de defectos en la reparación del DNA

La incidencia de LNH aumenta en los pacientes con síndromes de reparación del DNA, como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de rotura de Nijmegen y la deficiencia constitucional en la reparación de errores de emparejamiento. El LNH de células B maduras de crecimiento rápido representa la mayoría de los casos de LNH observados en pacientes con ataxia-telangiectasia (84 %) y síndrome de rotura de Nijmegen (46 %), mientras que el linfoma linfoblástico de células T (81 %) se observa en pacientes con deficiencia constitucional de reparación de errores de emparejamiento.[5]

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con síndromes de defectos en la reparación del DNA

Los pacientes con alteración en la reparación del DNA son particularmente difíciles de tratar.[7,8] Las tasas generales de supervivencia a 5 y 10 años son precarias, de un 40 % a un 60 %.[5,9]

Las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con síndromes de defectos en la reparación del DNA son las siguientes:

1. Quimioterapia.
   • Los fármacos citotóxicos producen mucha más toxicidad y aumentan bastante el riesgo de neoplasias subsiguientes en estos pacientes. En una revisión se notificó que la reducción de la dosis de los fármacos quimioterapéuticos fue eficaz y redujo los efectos tóxicos, pero no evitó las neoplasias subsiguientes (tasa de incidencia a 10 años, 25 %).[9]

Linfoma no Hodgkin relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana

El LNH en niños con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se suele manifestar con fiebre, pérdida de peso y síntomas causados por una enfermedad extraganglionar, como dolor abdominal o síntomas en el SNC.[1] La mayoría de los casos pediátricos de LNH relacionado con el VIH exhiben un fenotipo de células B maduras, pero también se observan casos de linfoma primario de efusiones, linfoma primario del SNC, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), linfoma de Burkitt y linfoma difuso de células B grandes.[10,11]

El LNH relacionado con el VIH se agrupa en tres subcategorías grandes:

1. Sistémico (ganglionar y extraganglionar). Alrededor del 80 % de todos los casos pediátricos de LNH en pacientes con infección por el VIH se consideran sistémicos.[1]
2. Linfoma primario del sistema nervioso central.
3. Linfoma en cavidades corporales, que también se conoce como linfoma primario de efusiones o linfoma primario de cavidades. El linfoma primario de efusiones, es un tipo de derrame linfático único que se asocia con la infección por el virus del herpes humano 8 (HHV-8) o el virus del herpes del sarcoma de Kaposi, que se observa principalmente en adultos infectados por el VIH, pero que también se ha notificado en niños infectados por el VIH.[12]

La terapia antirretrovírica de gran actividad ha disminuido la incidencia de LNH en personas positivas para el VIH, en especial, los casos de linfoma primario del SNC.[13,14]

Opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con el virus de la inmunodeficiencia humana

Las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin relacionado con el VIH son las siguientes:

1. Quimioterapia con rituximab o sin este.

En la era de la terapia antirretrovírica de gran actividad, los niños con infección por el VIH y LNH se tratan con regímenes de quimioterapia estándar para el LNH. Sin embargo, se justifica la prevención (profilaxis) y es importante la detección temprana de la infección.[1,13,14] Aunque el número de pacientes pediátricos con LNH relacionado con la infección por el VIH es muy pequeño para llevar a cabo ensayos clínicos representativos, los estudios en adultos respaldan la adición de rituximab a los regímenes de tratamiento estándar.[15] El tratamiento de la enfermedad recidivante se basa en el tipo histológico y se usan los abordajes estándar para cada tipo.

Trastorno linfoproliferativo postrasplante

El trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT), también llamada enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante, abarca varios tipos de proliferaciones linfoides heterogéneas desde el punto de vista morfológico y clínico. En esencia, el TLPT después de un TCMH se relaciona con el VEB, pero es posible que ocurra un TLPT negativo para el VEB después de un trasplante de órgano sólido.[3] Si bien la mayoría de los TLPT exhiben un fenotipo de células B, alrededor del 10 % son linfomas de células T maduras (periféricas).[16] La estimulación de las células B por el VEB puede producir múltiples clones de células B en proliferación. Un paciente puede presentar al mismo tiempo características histológicas polimórficas y monomórficas, incluso dentro de la misma lesión del TLPT.[17] Por lo tanto, es posible que las características histológicas observadas en una biopsia de un solo sitio no representen el proceso completo de la enfermedad.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificó el TLPT en los siguientes tres subtipos:[16]

• Lesión temprana: las lesiones tempranas exhiben un centro germinativo en expansión, pero la arquitectura tisular permanece normal.
• TLPT polimórfico (polimorfo): la presencia de células T infiltrantes, la alteración de la arquitectura ganglionar y la necrosis permiten diferenciar el TLPT polimórfico de las lesiones tempranas.
• TLPT monomórfico (monomorfo): las características histológicas que se observan en el subtipo monomórfico son similares a las del LNH; el tipo histológico más común es el linfoma difuso de células B grandes, seguido del linfoma de Burkitt, el mieloma y el plasmocitoma; mientras que el TLPT semejante al linfoma de Hodgkin se presenta con poca frecuencia en pacientes con este subtipo. Alrededor del 10 % de los casos de TLPT corresponden a un TLPT de células T, que puede ser positivo o negativo para el VEB, y suele ser del subtipo de células T maduras.[16]

La enfermedad linfoproliferativa postrasplante relacionada con el VEB a veces se manifiesta como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa. Es común que la definición del TLPT se limite a las lesiones linfomatosas (estadio temprano o estadio avanzado), que suelen ser extraganglionares (con frecuencia en el aloinjerto).[3] Aunque es menos frecuente, el TLPT también se puede presentar como una enfermedad en estadio avanzado de progresión rápida que se asemeja clínicamente a un choque séptico, y estos pacientes tienen un pronóstico precario. Sin embargo, el uso de rituximab y quimioterapia de dosis bajas puede mejorar los desenlaces en estos pacientes.[18,19] Los registros de trasplante y cáncer de los Estados Unidos indican que el TLPT corresponde a cerca del 3 % de todos los diagnósticos de LNH en pediatría; el 65 % de los TLPT son de tipo histológico de linfoma difuso de células B grandes y el 9 % de los TLPT son de tipo histológico linfoma de Burkitt.[20]

Opciones de tratamiento del trastorno linfoproliferativo postrasplante

Las opciones de tratamiento del trastorno linfoproliferativo postrasplante son las siguientes:

1. Para la enfermedad localizada resecable, resección quirúrgica y, si fuera posible, reducción del tratamiento inmunodepresor.
2. Terapia con rituximab sola.[21]
3. Regímenes quimioterapéuticos estándar o ligeramente modificados específicos para el tipo histológico del linfoma específico, con rituximab o sin este para el TLPT de células B.[22,23,24]
4. Para el TLPT de células B positivo para el VEB, quimioterapia de dosis bajas con rituximab o sin este.[19]; [25][Nivel de evidencia C2]

La terapia de primera línea para los pacientes con TLPT es reducir el tratamiento inmunodepresor tanto como sea posible.[25,26] Sin embargo, quizás esto sea imposible debido al aumento del riesgo de rechazo de órgano o enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se ha utilizado después de un trasplante. Se demostró que el rituximab en monoterapia como tratamiento de el TLPT después del trasplante de un órgano es eficaz en pacientes adultos, pero los datos en pacientes pediátricos son insuficientes.

Evidencia (rituximab):

1. En un estudio de 144 niños y adultos que presentaron TLPT después de un TCMH, se notificó lo siguiente:[21][Nivel de evidencia C1]
   • Aproximadamente el 70 % de los pacientes que recibieron rituximab sobrevivieron.
   • La supervivencia también se relacionó con la reducción de la inmunodepresión.
   • La edad avanzada, la enfermedad extraganglionar y la EICH aguda fueron factores de predicción de un desenlace precario.

Para obtener más información, consultar la sección Trastorno linfoproliferativo postrasplante polimórfico en Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B.

La quimioterapia de intensidad baja ha sido eficaz en pacientes con TLPT de linaje B positivo para VEB y positivo para CD20.[19,27] En un estudio del Children's Oncology Group, se demostró una tasa de supervivencia sin complicaciones del 67 % con rituximab, ciclofosfamida y prednisona en niños con TLPT después de un trasplante de órgano sólido en quienes se redujo la inmunodepresión.[19][Nivel de evidencia B4] Otros estudios indican que la terapia convencional para el linfoma modificada es eficaz para los pacientes con TLPT que tienen translocaciones de MYC y un tipo histológico de Burkitt.[23,24][Nivel de evidencia C2] Los pacientes con TLPT de células T o un TLPT similar al linfoma de Hodgkin por lo general se tratan con regímenes de quimioterapia estándar específicos para el linfoma.[28,29,30,31]

El tratamiento antirechazo por lo general se disminuye o se suspende cuando se administra la quimioterapia con el fin de evitar toxicidad excesiva. No hay datos que orienten la forma de reiniciar el tratamiento inmunodepresor después de la quimioterapia. Hay poca evidencia sobre el beneficio de la quimioterapia después de un TCMH.

La inmunoterapia adoptiva con linfocitos de donantes o linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB generados ex vivo ha sido eficaz para tratar a los pacientes con TLPT después de un trasplante de sangre o médula ósea.[32,33] Para hacer que este enfoque sea más aplicable, se han desarrollado bancos de linfocitos citotóxicos específicos para el VEB alogénicos obtenidos de donantes sanos.[34,35] Los linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB se evaluaron en 46 pacientes con TLPT que progresaron durante el tratamiento con rituximab, no reaccionaron por completo al tratamiento con rituximab o que presentaron una recidiva después de una respuesta anterior. Se observaron los siguientes resultados:[36]

• Se encontró que los linfomas eran difusos de células B grandes monomórficos en 24 de 33 pacientes que recibieron un TCMH, y en 8 de 13 pacientes que recibieron trasplantes de órganos sólidos.
• Se seleccionaron linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB por presentar al menos un alelo HLA común entre el donante de los linfocitos y el linfoma.
• La tasa de respuesta objetiva después de un ciclo de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB fue del 39 % (9 respuestas completas [RC] y 9 respuestas parciales [RP] en 46 pacientes). Cuando recibieron ciclos adicionales de terapia, 29 de 45 pacientes evaluables (64 %) lograron una RC o una RP sostenida.
• Entre 5 receptores con enfermedad progresiva después del primer ciclo de linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB, 3 pacientes lograron una RC o una PR duradera después de recibir linfocitos de un donante diferente.
• De 11 pacientes con compromiso del SNC, 5 lograron una RC y 4 lograron una RP duradera.
• Los factores relacionados con la respuesta favorable fueron el tratamiento previo con rituximab solo (es decir, sin quimioterapia ni radioterapia), la ausencia de enfermedad extraganglionar y una expansión in vivo más extensa de los linfocitos T citotóxicos específicos para el VEB.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del trastorno linfoproliferativo postrasplante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de un ensayo clínico nacional o institucional en curso:

• NCT03394365 (Tabelecleucel for Solid Organ or Allogeneic HSCT Participants With EBV-Positive PTLD After Failure of Rituximab or Rituximab and Chemotherapy [ALLELE]): el objetivo de este estudio es determinar el beneficio clínico y caracterizar el perfil de inocuidad del tabelecleucel en el tratamiento del TLPT positivo para el VEB en un entorno caracterizado por los siguientes aspectos: 1) trasplante de órgano sólido después del fracaso del tratamiento de rituximab y rituximab con quimioterapia; o 2) TCMH alogénico después del fracaso del tratamiento con rituximab.

Inmunodeficiencia relacionada con el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

En una colaboración internacional se identificaron 95 casos de neoplasias linfoides después del diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA).[37] De estos casos, 52 fueron característicos de un trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB en el entorno de una inmunodeficiencia. Se analizaron estos 52 casos, junto con otros 14 casos identificados en la bibliografía (n = 66). Todos los casos se presentaron en la fase de mantenimiento o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del mantenimiento (mediana, 14 meses después de comenzar la terapia de mantenimiento). Las estrategias de tratamiento variaron, pero dos tercios de los pacientes fueron sobrevivientes sin complicaciones a los 5 años.

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Tipos raros de linfomas no Hodgkin en niños

Los linfomas de células B maduras de grado bajo o intermedio, como el linfoma linfocítico de células pequeñas, el linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT), el linfoma de células del manto, el mieloma o el linfoma de células foliculares, son muy infrecuentes durante la niñez. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) identificó el linfoma folicular de tipo pediátrico y el linfoma de zona marginal ganglionar de tipo pediátrico como entidades separadas de sus contrapartes adultas.[1]

El Children's Oncology Group (COG) abrió un estudio de registro (COG-ANHL04B1) para obtener más información sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos raros de linfoma no Hodgkin (LNH) en pediatría. En este estudio se almacena tejido para estudios patobiológicos y se recopilan datos limitados sobre el cuadro clínico inicial y el desenlace del tratamiento.[2]

Linfoma de zona gris en pediatría

Los linfomas de la zona gris representan una neoplasia maligna híbrida entre un linfoma de células B inclasificable y un linfoma de Hodgkin clásico, que se observan al mismo tiempo en una biopsia inicial o que se observan secuencialmente durante una recaída.[3]

En un estudio de serie de casos retrospectivos se evaluaron las características clínicas y los desenlaces de 6 pacientes con linfoma de zona gris en Austria. Participaron 3 varones y 3 mujeres con edades entre 15 y 17 años. De 6 pacientes, 2 presentaron síntomas B y concentraciones altas de lactato–deshidrogenasa (LDH). Todos los pacientes tenían masas mediastínicas, y 5 de 6 pacientes presentaban compromiso ganglionar cervical o supraclavicular. El compromiso extraganglionar en la pleura y el pulmón fue común. Se administró tratamiento de linfoma no Hodgkin de células B a 5 pacientes lo que produjo una respuesta completa (RC) en un paciente, y enfermedad progresiva y muerte en otro paciente. Los otros 3 pacientes recayeron con un tipo histológico de linfoma de Hodgkin primariamente clásico y necesitaron tratamiento de rescate. Todos estos pacientes sobrevivieron después de tratamientos de dosis altas y trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH). Un paciente que inicialmente recibió terapia para el linfoma de Hodgkin logró una RC y sobrevivió.[4]

Linfoma folicular de tipo pediátrico

El linfoma folicular de tipo pediátrico es una enfermedad que se diferencia clínica y genéticamente de su contraparte en la adultez, y se reconoce en la clasificación de la OMS como una entidad diferente al linfoma folicular que suele observarse en adultos.[5] La característica genética distintiva del linfoma folicular en adultos es la t(14;18)(q32;q21) que compromete BCL2. Sin embargo, esta translocación se debe excluir para diagnosticar el linfoma folicular de tipo pediátrico.[5,6,7,8]

El linfoma folicular de tipo pediátrico se presenta de manera predominante en varones, se relaciona con una tasa de proliferación alta y es más probable que sea enfermedad localizada.[6,9,10] En el linfoma folicular de tipo pediátrico, durante el diagnóstico inicial se suele detectar un componente de grado alto (es decir, grado 3 con un índice proliferativo alto como una expresión de Ki-67 >30 %) que se parece a un linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, esto no indica una evolución clínica más maligna en los niños. A diferencia del linfoma folicular. en adultos, el linfoma folicular de tipo pediátrico no se transforma en linfoma difuso de células B grandes.[5,6,8,10,11] En el linfoma folicular de tipo pediátrico se observa enfermedad en estadio limitado. Los ganglios linfáticos cervicales y las amígdalas son sitios comunes, pero también se presenta enfermedad en sitios extraganglionares, como los testículos, riñones, tubo gastrointestinal y glándulas parótidas.[6,7,8,11,12,13,14]

Características biológicas tumorales

Características genómicas del linfoma folicular de tipo infantil

El linfoma folicular y el linfoma ganglionar de zona marginal de tipo infantil son linfomas de células B de crecimiento lento raros que, desde el punto de vista molecular y clínico, son distintos de los tipos de esos mismos tumores que se observan en adultos.

• Los tipos infantiles carecen de los reordenamientos de BCL2 y IRF4, lo que conlleva la expresión de IRF4.[15]
• Tampoco se observan reordenamientos de BCL6 ni de MYC.[15]
• Las mutaciones en TNFSFR14 son frecuentes en el linfoma folicular de tipo infantil, y se presentan con una frecuencia similar en el linfoma folicular en adultos.[10,16]
• Las mutaciones en MAP2K1, que no son habituales en adultos, se observan en hasta un 43 % de los casos de linfoma folicular de tipo infantil. Se ha encontrado que otros genes (por ejemplo, MAPK1 y RRAS) están mutados en casos sin mutaciones MAP2K1, lo que indica que la vía de las cinasas MAP cumple una función importante en la patogénesis del linfoma folicular de tipo infantil.[17,18]
• En el linfoma folicular de tipo infantil también se han observado mutaciones en IRF8 y en KMT2C, así como anomalías del cromosoma 1p.[16,19,20,21]

Opciones de tratamiento del linfoma folicular de tipo pediátrico

El linfoma folicular de tipo pediátrico es raro en niños; solo hay informes de casos y series de casos pequeñas para guiar el tratamiento. El desenlace de los pacientes con linfoma folicular de tipo pediátrico es excelente con una tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) de alrededor del 95 %.[6,8,9,10,11,13] A diferencia del linfoma folicular que se presenta en adultos, la evolución clínica de los pacientes pediátricos no está dominada por recaídas.[6,8,11,12]

Las opciones de tratamiento del linfoma folicular de tipo pediátrico son las siguientes:

1. Cirugía sola.
2. Quimioterapia multifarmacológica, con rituximab o sin este.

En los estudios se indica que, en los niños con enfermedad en estadio I con resección completa, es posible emplear un abordaje de conducta expectante sin quimioterapia. Los pacientes con enfermedad en estadio más avanzado también tienen un desenlace favorable con quimioterapia de intensidad baja e intermedia, con una tasa de SSC del 94 % y una tasa de supervivencia general (SG) del 100 % (mediana de seguimiento a 2 años).[2,6,9,10] Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma folicular de tipo pediátrico es demasiado pequeño para llevar a cabo ensayos clínicos significativos, los estudios en pacientes adultos con linfoma folicular respaldan la adición de rituximab a los regímenes de tratamiento estándar.

Para los pacientes que tienen tumores con reordenamiento de BCL2, se administra un tratamiento similar al de los pacientes adultos con linfoma folicular.

Para obtener más información, consultar la sección Linfoma folicular (grados 1–3a) en Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B.

Linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas)

El linfoma de zona marginal es un tipo de linfoma de crecimiento lento (indolente) que es raro en pacientes pediátricos. El linfoma de zona marginal se manifiesta como enfermedad ganglionar o extraganglionar, y casi siempre se diagnostica como enfermedad en estadio temprano (estadio I o estadio II). No está claro si el linfoma de zona marginal que se observa en pacientes pediátricos es diferente desde el punto de vista clinicopatológico de la enfermedad que se observa en adultos. La mayoría de los linfomas de zona marginal extraganglionar en pediatría se presentan como linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y a veces se asocian con infección por Helicobacter pylori (gastrointestinal) o Chlamydophila psittaci (conjuntival), antes conocida como Chlamydia psittaci.[22,23]

Opciones de tratamiento del linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas)

Opciones de tratamiento del linfoma de zona marginal (incluso el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas)

1. Cirugía sola.
2. Radioterapia.
3. Rituximab con quimioterapia o sin esta.
4. Tratamiento con antibióticos para el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas

La mayoría de los pacientes pediátricos con linfomas de zona marginal no necesitan más que la terapia local que implica cirugía curativa o radioterapia.[22,24] El tratamiento de los pacientes con linfoma MALT en la mucosa gástrica a veces incluye antibióticos, que se considera el tratamiento estándar en adultos. Sin embargo, la administración de antibióticos no se ha estudiado en los niños porque hay muy pocos casos.

Evidencia (tratamiento del linfoma de zona marginal):

1. En el estudio retrospectivo más grande de pacientes pediátricos (18 años o menos) con linfoma de zona marginal (N = 66), se notificó lo siguiente:[25][Nivel de evidencia C1]
   1. La tasa de SSC a 5 años general fue del 70 %.
   2. La tasa de SG fue del 98 %.
   3. Los pacientes pertenecían en su mayoría a los siguientes dos grupos definidos por la OMS:
      • Linfoma ganglionar (32 %): casi todos los pacientes eran varones, con tumores primarios en la cabeza y el cuello. Todos los pacientes se trataron con resección (completa o incompleta) seguida de observación. La tasa de SSC a 4 años fue del 94 % y la tasa de SG fue del 100 %.
      • Linfoma extraganglionar (67 %): el 57 % de los pacientes eran varones y el 27 % de los pacientes tenían una afección preexistente que, en la mayoría de los casos, comprometía el sistema inmunitario. Las opciones de tratamiento incluyeron quimioterapia, radiación, rituximab, resección y observación. La tasa de SSC fue del 64% y la tasa de SG fue del 97%. Las únicas dos muertes se debieron a complicaciones del TCMH relacionadas con el tratamiento. Ambos pacientes tenían una inmunodeficiencia subyacente. Cabe destacar, que 9 de 12 pacientes con linfoma de zona marginal extraganglionar que se trataron solo con resección permanecieron en una primera remisión completa continua sin tratamiento adicional. Los otros 3 pacientes que recayeron se recuperaron.

Aunque el número de pacientes pediátricos con linfoma MALT es demasiado pequeño para llevar a cabo ensayos clínicos significativos, los estudios de pacientes adultos apoyan el uso de rituximab con quimioterapia o sin esta. Para obtener más información, consultar la sección Linfoma de zona marginal en Tratamiento del linfoma no Hodgkin de células B.

En ensayos clínicos se estudió el interferón alfa intralesional para el linfoma MALT conjuntival.[26]

Linfoma primario del sistema nervioso central

Otros tipos de LNH que son raros en adultos y muy infrecuentes en pacientes pediátricos son los linfomas primarios del sistema nervioso central (SNC). Debido al reducido número de pacientes, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en los niños es la misma que se observa en los adultos.

En los informes se indica que el desenlace de los pacientes pediátricos con linfoma primario del SNC (tasa de SG, 70–80 %) es superior al de los adultos con linfoma primario del SNC.[27,28,29,30]

La mayoría de los niños tienen linfoma difuso de células B grandes, aunque a veces se identifican otros tipos histológicos.

Opciones de tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central

Las opciones de tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) son las siguientes:

1. Quimioterapia y rituximab (para la enfermedad de células B maduras).
2. Radioterapia.

El tratamiento con dosis altas de metotrexato intravenoso y arabinósido de citocina es el más exitoso, y es posible que se necesite quimioterapia intratecal solo cuando hay células malignas en el líquido cefalorraquídeo.[31]

Hay informes de casos en los que se describe la administración de dosis repetidas de rituximab intraventricular en pacientes con linfoma primario del SNC resistente al tratamiento, con resultados excelentes.[32,33] Este aparente desenlace favorable se debe corroborar; no se han observado resultados semejantes en adultos. En términos generales se cree que el rituximab no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Entre los pacientes que tienen una respuesta parcial a la terapia de inducción y, en particular, aquellos que no son aptos para un trasplante, la radioterapia dirigida a todo el encéfalo en dosis reducidas y un refuerzo dirigido a la enfermedad residual puede ser un abordaje de tratamiento viable que amerita una investigación más profunda.[34,35]

Para obtener más información sobre las opciones de tratamiento del linfoma primario del SNC no relacionado con el SIDA, consultar Tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central.

Linfoma periférico de células T

El linfoma periférico de células T, excepto el linfoma anaplásico de células grandes, es raro en los niños.

El linfoma de células T maduras o células citolíticas naturales (NK) o linfoma periférico de células T tiene un fenotipo postímico (por ejemplo, es negativo para la desoxinucleotidil–transferasa terminal), suele expresar CD4 o CD8 y tiene reordenamientos en los genes del receptor de células T, ya sea en las cadenas α y β o γ y δ. El fenotipo más común que se observa en los niños es el linfoma periférico de células T, sin otra indicación (SAI), aunque se han notificado casos de linfoma angioinmunoblástico, linfoma asociado a enteropatía (relacionado con enfermedad celíaca), linfoma subcutáneo similar a la paniculitis, linfoma angiocéntrico y linfoma periférico extraganglionar de células T-NK.[36,37,38,39,40]

El linfoma extraganglionar de células T-NK es un subtipo raro de LNH, que constituye entre el 0,2 % y el 1,6 % de los casos recién diagnosticados de LNH en niños y adolescentes y se relaciona estrechamente con el virus de Epstein-Barr (VEB).[41] La incidencia varía según la región. Oscila entre un 3 % y un 10 % en los países asiáticos hasta un 1 % en los países occidentales.[42] Los sitios comunes del tumor primario son la cavidad nasal y los senos paranasales.[43] No se ha establecido un tratamiento estándar para los pacientes pediátricos. Una serie de 34 pacientes recibió quimioterapia con asparaginasa o sin esta. Al cabo de una mediana de seguimiento de 54 meses, los pacientes con enfermedad en estadio inferior (I/II) presentaron tasas de SSC y SG a 5 años de un 66,2 % y un 94,7 %, respectivamente, en comparación con un 26,0 % y un 42,3 % en los pacientes con enfermedad en estadio III/IV. Para todos los pacientes, no hubo diferencia estadísticamente significativa en los desenlaces entre aquellos que recibieron regímenes con asparaginasa y los que no los recibieron. Todos los pacientes con enfermedad en estadio I/II recibieron radioterapia, mientras que solo 4 de 13 pacientes con enfermedad en estadio más avanzado recibieron radioterapia. La tasa de SSC a 5 años fue del 66,7 % en los pacientes en estadio III/IV que recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y del 11,1 % en los pacientes que no recibieron dicho trasplante (P = 0,054).[44][Nivel de evidencia C1]

Aunque es muy raro, es posible que el linfoma hepatoesplénico de células T γ-δ se observe en niños.[39] Este tumor también se relacionó con niños y adolescentes que tienen enfermedad de Crohn y que se trataron con terapia inmunodepresora. Este linfoma ha sido mortal en todos los casos.[45]

Opciones de tratamiento del linfoma periférico de células T

No está claro cuál es el tratamiento óptimo del linfoma periférico de células T en adultos y pacientes pediátricos.

Las opciones de tratamiento del linfoma periférico de células T son las siguientes:

1. Quimioterapia.
2. Radioterapia.
3. TCMH alogénico o autógeno.

Se han llevado a cabo 4 análisis retrospectivos sobre el tratamiento y el desenlace de pacientes pediátricos con linfoma periférico de células T.

Evidencia (tratamiento del linfoma periférico de células T):

1. El United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) examinó a 25 niños diagnosticados con linfoma periférico de células T durante un período de 20 años y notificó lo siguiente:[36]
   • Una tasa de supervivencia a 5 años de alrededor del 50 %.
   • El UKCCSG también observó que el desenlace es superior con la administración de un tratamiento similar al que se utiliza para la leucemia linfoblástica aguda, en lugar de un tratamiento para el LNH.
2. El COG notificó sobre 20 pacientes mayores de 8 años tratados en los ensayos de LNH del Pediatric Oncology Group.[37]
   • De 10 pacientes con enfermedad en estadio temprano, 8 lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en comparación con solo 4 de 10 pacientes con enfermedad en estadio avanzado.
3. En un estudio de niños japoneses con linfoma periférico de células T (N = 21), el tratamiento incluyó quimioterapia (n = 18), radioterapia (n = 2) y TCMH autógeno (n = 2) y alogénico (n = 9).[46]
   • La tasa de SG a 5 años fue del 85,2 %.
4. El grupo de estudio Berlin-Frankfurt-Münster notificó sobre 38 casos de linfoma periférico de células T adquiridos durante un período de 26 años.[39][Nivel de evidencia C2]
   • En general, se utilizaron protocolos de linfoma anaplásico de células grandes para tratar a los pacientes con linfoma periférico de células T sin otra indicación (n = 18), la mayoría con enfermedad en estadio avanzado (estadio III [n = 10] y estadio IV [n = 5]); se observó una tasa de SSC a 10 años del 61 %.
   • El desenlace fue precario en los pacientes con linfoma de células T-NK (n = 9), con una tasa de SSC a 10 años del 17 %.
   • En esta serie también se incluyó a 5 pacientes con linfoma de células T hepatoesplénico y 5 pacientes con linfoma subcutáneo de células T similar a la paniculitis.

Para obtener más información sobre el tratamiento de los adultos, consultar Tratamiento del linfoma no Hodgkin periférico de células T.

Linfoma cutáneo de células T y micosis fungoide

Linfoma cutáneo de células T

Información general sobre el linfoma cutáneo de células T

Los linfomas cutáneos primarios son muy raros en pacientes pediátricos (1 caso por millón de años-persona), pero la incidencia aumenta en adolescentes y adultos jóvenes. Se ha observado que todos los tipos histológicos de LNH comprometen la piel. Más del 80 % de los linfomas cutáneos exhiben un fenotipo de células T o células NK.[47]

Los linfomas subcutáneos paniculíticos de células T son linfomas muy raros que presentan una infiltración de células T citotóxicas en el tejido subcutáneo similar a una paniculitis. Estos tipos de linfomas representan menos del 1 % de todos los linfomas periféricos de células T.[48,49,50] Los linfomas subcutáneos paniculíticos de células T pueden contener células T malignas que expresan reordenamientos del receptor de células T en la cadena α-β o la cadena γ-δ.

En adultos, el subtipo γ-δ se relaciona con una evolución de gran malignidad y un pronóstico más precario que el subtipo α-β.[51] Con frecuencia, la morbilidad y la mortalidad se relacionan con un síndrome hemofagocítico, que se notificó en el 17 % de los pacientes con el subtipo α-β y en el 45 % de los pacientes con el subtipo γ-δ en una serie de adultos. La tasa de SG a 5 años es del 82 % en los pacientes con el subtipo α-β y del 11 % en los pacientes con el subtipo γ-δ.[51]

El linfoma subcutáneo paniculítico de células T es heterogéneo en el grupo de edad pediátrico y no necesariamente sigue la misma evolución que se observa en los adultos. En una serie retrospectiva de 18 niños (mediana de edad, 11,1 años; intervalo, 0,52–14,7 años, con 3 niños de <1 año), la mayoría presentó nódulos subcutáneos únicos o múltiples, o lesiones cutáneas irregulares en las extremidades o el tronco. La mayoría de los pacientes también presentaron fiebre, astenia y pérdida de peso. De 5 pacientes analizados, 4 fueron positivos para la variante del gen HAVCR2, en los linajes de células T con dominio de inmunoglobulina y dominio de mucina 3 (TIM-3).[52][Nivel de evidencia C3] Se encontró una relación con un síndrome hemofagocítico en 7 casos, similar a lo notificado en otra serie para 7 de 11 casos pediátricos.[53]; [52][Nivel de evidencia C3]

En el momento del diagnóstico del linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario, a veces es difícil establecer la diferenciación patológica de otras enfermedades más benignas como la papulosis linfomatoide.[54] Ahora se cree que los linfomas cutáneos primarios representan un conjunto de trastornos que se distinguen por su cuadro clínico inicial.

Opciones de tratamiento del linfoma cutáneo de células T

No se ha establecido un tratamiento estándar debido a que el linfoma cutáneo de células T es infrecuente. El abordaje de atención y el tratamiento de los pacientes con linfoma cutáneo de células T se deben personalizar, y en algunos casos lo más adecuado es una conducta expectante. Es posible que el tratamiento solo sea necesario si se presenta síndrome hemofagocítico.[55]

No hay un régimen de tratamiento estándar para el linfoma subcutáneo paniculítico de células T. Se han observado remisiones espontáneas, en particular en niños más pequeños. Sin embargo, es posible que los niños más grandes tengan una evolución de enfermedad que se complica por la aparición del síndrome hemofagocítico. El tratamiento de primera línea consiste en quimioterapia o fármacos inmunomoduladores. La quimioterapia fue la base del tratamiento antes de 2019. La terapia inmunomoduladora o el seguimiento observacional son ahora la base del tratamiento. Los fármacos inmunomoduladores incluyen corticoesteroides combinados con ciclosporina A o ruxolitinib. En una serie de 18 pacientes, la tasa de RC fue del 71,4 % en los pacientes tratados con estos fármacos inmunomoduladores.[52][Nivel de evidencia C3]

En una serie de 15 pacientes de 3 instituciones, se notificó que un retinoide oral (bexaroteno) es activo contra el linfoma subcutáneo paniculítico de células T.[56] En una serie de 11 pacientes pediátricos, se usó poliquimioterapia intensiva en todos los pacientes. De los 11 pacientes, 9 presentaron remisiones clínicas continuas tras una mediana de seguimiento de 3,5 años.[53] Otras opciones de tratamiento incluyen dosis altas de corticoesteroides, bexaroteno, denileucina diftitox, quimioterapia multifarmacológica y TCMH.[50,55,56,57,58,59,60]

El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario por lo general no expresa ALK y se puede tratar eficazmente con resección quirúrgica o radioterapia local sin quimioterapia sistémica.[61] Hay informes de que la cirugía sola también es curativa para los pacientes con linfoma anaplásico cutáneo de células grandes positivo para ALK, pero se requiere una evaluación extensa para la estadificación y un seguimiento cercano.[62,63]

Micosis fungoide

Información general sobre la micosis fungoide

Rara vez se notifica micosis fungoide en niños y adolescentes;[64,65,66,67] esta representa alrededor del 0,5 % al 7 % de todos los casos de linfoma en esta edad. En una revisión sistemática de 571 niños y adolescentes con micosis fungoide, la media de edad del diagnóstico fue de 12,2 años y la media de edad al inicio fue de 8,6 años.

En comparación con los adultos, los pacientes pediátricos reciben el diagnóstico de la micosis fungoide en un estadio más temprano y tienen una tasa más alta de presentaciones atípicas, en particular, de la variante hipopigmentada.[66] Una de las series más grandes de pacientes pediátricos con micosis fungoide (n = 71; edad de diagnóstico <18 años) se siguió durante una media de 9,2 años (intervalo, 1–24 años).[66]

• Se observó enfermedad en estadio temprano en 69 de 71 pacientes. La media de edad de inicio de los síntomas fue de 8 años y la media de edad en el momento del diagnóstico fue de 11 años. La media de retraso del diagnóstico fue de 3 años.
• El cuadro clínico inicial más común fueron las lesiones hipopigmentadas (55 %), seguidas de las lesiones foliculotrópicas (42 %) y la micosis fungoide clásica (39 %), solas o combinadas.
• La región de la cabeza y el cuello estuvo más afectada en la micosis fungoide foliculotrópica (folicular o foliculotropa) en estadio temprano (43 %), en comparación con la micosis fungoide no foliculotrópica (12 %) (P = 0,004). El prurito fue más común en la micosis fungoide foliculotrópica que en la micosis fungoide no foliculotrópica.
• Se observó predominio de CD4 en el 73 % de los pacientes con micosis fungoide foliculotrópica en estadio temprano, mientras que un predominio de CD8 se observó en el 49 % de los pacientes con micosis fungoide no foliculotrópica.
• La infección bacteriana fue infrecuente en los pacientes pediátricos, en contraste con la frecuencia en los adultos.

Los factores relacionados con una peor supervivencia general a 10 años fueron el retraso del diagnóstico correcto, la piel granulomatosa laxa, la micosis fungoide granulomatosa, el antecedente de trasplante de órgano y la enfermedad en estadio 2 en el momento del diagnóstico.[68][Nivel de evidencia científica C3] Para obtener información sobre el tratamiento de los adultos, consultar Tratamiento de la micosis fungoide y otros linfomas cutáneos de células T.

Opciones de tratamiento para la micosis fungoide

La micosis fungoide en pacientes pediátricos puede responder a varias terapias, como corticoesteroides tópicos, retinoides, radioterapia o fototerapia (por ejemplo, tratamiento con UVB de banda estrecha), pero es posible que la remisión no sea duradera.[69,70,71,72] En una serie retrospectiva de 71 pacientes pediátricos con micosis fungoide, la tasa de respuesta general (RC y remisión parcial) fue del 88 %. Sin embargo, inicialmente la RC solo se había logrado en el 40 % de los pacientes.[66][Nivel de evidencia C3]

• La monoterapia con UVB de banda estrecha fue el tratamiento que se administró con más frecuencia a los pacientes pediátricos con micosis fungoide no foliculotrópica en estadio temprano. La tasa de SG fue del 63 % para estos pacientes. En contraste, los pacientes pediátricos con micosis fungoide foliculotrópica en estadio temprano tuvieron una tasa de RC del 29 % con la UVB de banda estrecha (P = 0,04).
• La fototerapia a base de UVA, como el uso de psoraleno sistémico con UVA (PUVA), baño de PUVA o UVA combinada con UVB de banda estrecha, fueron los tratamientos más comúnmente administrados a pacientes con micosis fungoide foliculotrópica, con tasas de RC de 60 % versus 81 % para pacientes con micosis fungoide no foliculotrópica (P = 17).
• Durante una media de seguimiento de 9,2 años, 4 de los pacientes con enfermedad en estadio temprano (6 %) experimentaron progresión del estadio de la enfermedad. Dos de estos pacientes (ambos con micosis fungoide foliculotrópica) evolucionaron a una enfermedad en estadio avanzado.

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Actualizaciones más recientes a este resumen (06 / 25 / 2024)

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Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

• Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
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Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil son:

• William L. Carroll, MD (Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center at NYU Langone)
• Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
• Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
• Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
• Michelle Hermiston, MD, PhD (University of California, San Francisco)
• Megan S. Lim, MD, PhD (University of Pennsylvania)
• Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
• Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
• Lisa Giulino Roth, MD (Weil Cornell Medical College)
• Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)
• Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

Permisos para el uso de este resumen

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como "En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]".

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/linfoma/pro/tratamiento-lnh-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este resumen se reproducen con autorización del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los resúmenes del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de la evidencia, las opciones de tratamiento se clasifican como "estándar" o "en evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar para justificar decisiones sobre reembolsos de seguros. Para obtener más información sobre la cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer en Cancer.gov/espanol.

Comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer

Para obtener más información sobre las opciones para comunicarse con el NCI, incluso la dirección de correo electrónico, el número telefónico o el chat, consultar la página del Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer.

Última revisión: 2024-06-25